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ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
usage hospitalier
Ce médicament est fourni sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 29/05/2019
Ce médicament n'est ou ne sera bientôt plus disponible sur le marché.
Si vous prenez actuellement ce médicament, il vous est recommandé d'en parler avec votre médecin
ou avec votre pharmacien qui pourra vous orienter vers un autre traitement.
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux- code ATC : L01XX27.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est u tilisé c he z les p atie n ts a du ltes attei n ts d e le u c é m i e p r o m y él o c y t aire ai gu ë (LPA) à ris qu e fai b le o u i n ter m é d i a ire nouv elleme n t d ia gno st i qu ée et c h ez l es p atie n ts a d u ltes n’ a y a n t p as ré pond u au t r ait e me n t p ar d ' a u tres a g e n ts t h éra p e u ti qu es. La LPA est un e f o rme un i q u e d e le u c é m ie m y él o ï d e, u n e m ala d ie ca r actéri s ée p ar d es a no mali e s d es g l obu l e s b la n cs, ai n si qu e p ar d es ecc h y m o s e s e t d es sai gne me n ts a no rma u x.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Solution ( Composition pour 1 mL de solution ) > trioxyde d'arsenic 1 mg
Présentations #top
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur du SMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
Important Avis du 23/10/2019 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 23/10/2019 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Le service médical rendu par ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est important dans les indications de l’AMM.
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprés de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthéses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur de l'ASMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
V (Inexistant) Avis du 23/10/2019 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 23/10/2019 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) La spécialité ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au princeps TRISENOX 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : EUGIA PHARMA (MALTA) LTD
Conditions de prescription et de délivrance : Aucune
Statut de l'autorisation : Abrogée le 19-09-2023
Type de procédure : Procédure décentralisée
Code CIS : 6 354 106 5
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 03/05/2022
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Trioxyde d’arsenic................................................................................................................... 1 mg
Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion
Excipient(s) à effet notoire : sodium. 1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 0,7 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Solution à diluer pour perfusion.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est une solution aqueuse stérile, incolore, limpide avec un pH compris entre 7,0 et 8,5.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes atteints de :
· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire : ≤ 10 x 10 3 /μL) nouvellement diagnostiquée, en association avec l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),
· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie),
caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha ( Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha ).
Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d'arsenic n’a pas été examiné.
4.2. Posologie et mode d'administration
ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la rubrique 4.4 doivent être suivies.
Posologie
La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.
Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée
Plan du traitement d’induction
ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu’à rémission complète. Si une rémission complète n’est pas intervenue après 60 jours, le traitement doit être interrompu.
Plan du traitement de consolidation
ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d’interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.
Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire
Plan du traitement d'induction
ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission complète (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complète n’est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.
Plan du traitement de consolidation
Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d’interruption, et ce pendant 5 semaines.
Suspension, modification et réinitiation de traitement
Le traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus ( National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria ) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à ARSENIC TRIOXYDE ARROW ne pourront reprendre le traitement qu’après résolution de l’effet toxique ou après retour à l’état initial de l’anomalie ayant provoqué l’interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l’effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité.
Pour des valeurs d’ECG et d’électrolytes anormales et pour l’hépatotoxicité, voir rubrique 4.4.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance hépatique
Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par le Trioxyde d’arsenic, il est recommandé d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Patients présentant une insuffisance rénale
Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du Trioxyde d’arsenic chez les enfants jusqu’à l’âge de 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.
Mode d’administration
ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n’est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d’assurer une surveillance adéquate.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les p atie n ts c li n i qu e m e n t i n sta b les atte in ts d e LPA s on t p artic u li è r e m e n t à ris q u e et n écessi t er on t u n c on tr ô le p l u s fré qu e n t d u p r o fil électr o l y ti qu e et d e la g l y c é m ie, ai n si qu e d es b i l a n s hé m at o l og i qu e, h é p ati qu e, ré n al et d e c o a gu lati o n p l u s f ré qu e n ts.
S ynd r o m e d ' a cti v ati on d es le u c o c y tes (s ynd r o m e de d iffére n ciati on LPA)
2 7 % d es p atie n ts attei n ts d e LPA en re chu te/réfracta i re et traités p ar tri o x y d e d ' arse n ic on t p rése n té d es s y m p t ô mes a n al ogu es à ce u x d ' u n s ynd r o m e a pp elé s y nd r o m e d e l ' aci d e r é t i no ï qu e -LPA (RA- APL) o u s y n d r o m e d e d if f ére n ciati o n LPA, car a ctér i sé p ar un e fiè v re, un e d y s p n ée, un e p rise d e po i d s, d es i n filtrats pu l m on aires et d es é p a n c he m e n ts p le u r au x o u p éricar d i qu es, a v ec o u sa n s h y p erle u c o c y t o se. Ce s y n d r o me p e u t être fatal. C h ez l es p atie n ts at t ei n ts d e LPA nouv elle m e n t d ia gno sti q u ée et traités p ar le tri o x y d e d ' arse n ic et la t réti no ï n e, u n s y n d r o m e d e d iffére n ciati o n LPA a été ob ser v é ch ez 1 9 % d’ e n tre e ux, d o n t 5 cas sé v èr es. Dès les p r e miers si gn es é voqu a n t ce s ynd r o m e (fiè v re i n e xp li qu ée, d y s pn é e et/ o u p rise d e po i d s, si gn es a nor m a u x à l'a u sc u ltati o n t ho raci qu e ou a no malies ra d i og ra ph i q u es), le trait e m e n t p ar le trioxyde d’arsenic do it être t e m po rair e m en t i n terr o m p u et une c o rtic o t h éra p ie à h a u tes do ses ( d e xa mét h as on e 1 0 m g p ar vo ie i n tr a v ei n e u se, d e u x f o is p ar j ou r) do it être i mmé d ia te m e n t i n stit u ée, qu elle qu e s o it la nu m é r ati o n le u c o c y taire, et pou rs u i v ie p e nd a n t 3 j ou rs o u p l u s j u s q u ’ à ce qu e les si gn es et s y m p t ô m e s se s oi e n t atté nu és. Un trait e m e n t d i u réti qu e c on c o m i t a n t est é g al e me n t rec o mma nd é s ’ il est j u stif i é/ n éce s saire a u v u d e la cli n i qu e. Da n s l a maj o rité d es cas, il n 'est pa s n éce s saire d ' ar r êter d éfi ni ti v eme n t l'a d mi n istrati o n du trioxyde d’arsenic p e nd a n t le trait e m e n t d u s ynd r o m e d e d iffére n ciati o n LPA. Il est po ssi b le d e re p re nd re le trait e m e n t p ar le trioxyde d’arsenic à un e do se é g ale à 5 0 % d e la do se p récé d e n te pend a n t les 7 p r e m ie r s j ou rs d ès l o rs qu e les si gn es et s y m p t ô m e s se s on t rés o r b és. En l ’ a b s e n ce d’ a gg r a v ati o n d e la t ox icité a n térie u re, le trioxyde d’arsenic p e u t e n s u ite être pou rs u i v i à la do se t o tal e. En cas d e réa pp ariti o n d es s y m p t ô m e s, le trioxyde d’arsenic do it être ré d u it à la do se p récé d e n te. P ou r p ré v e n ir la s u r v e nu e d ’ u n s y n d r o m e de d iffére n ciati o n LPA p e nd a n t le trait e m en t d ’ i n du cti o n, d e la p re d n is on e ( 0,5 m g / k g d e p o i d s c o r po rel p ar j ou r t o u t au l on g d u tr a it e m e n t d’ i n d u cti on ) p e u t ê tre a d m i n istr é e d u p re m ier jou r de l ’ a d m i n istrat io n du trioxyde d’arsenic à l a fin d u traiteme n t d’ i ndu cti o n c h ez les p atie n ts attei n ts d e LPA. Il est rec o mma n d é qu e la c h i mi o t h éra p ie n e s o it p as aj ou tée à la c o rtic o t h éra p ie, c a r il n ’ e x iste a u c un e e xp érie n ce p récé d e n te d’ a d mi n istrati o n c on j o i n te d e c o rtic o ï d es et d ’ un e c h i m i o t h éra p ie du ra n t le trait e me n t d u s y n d r o m e d ' a cti v ati o n d es le u c o c y tes d û au trioxyde d’arsenic. L ’ e xp érie n ce d e po st- c o mmercial is ati o n s ou s-te n d q u ’ u n s y n d r o me s i m i l aire p e u t a vo ir li e u c h ez les p a t ie n ts attei n ts d ' a u tres t y p es d e mali gn ité. Les m od es d e trait e me n t e t d e c on tr ô le i nh ére n ts à c e s p atie n ts do i v e n t être tels qu e d écrits ci- d ess u s.
A no malies d e l ' él e ctr o car diog ramme ( E CG)
Le tri o x y d e d ' arse n ic p e u t o ccasi onn er un e p r o l o n g ati o n d e l ' i n ter v alle QT et u n b l o c a u ric u l o - v e n tric u laire c o m p let. La p r o l ong ati o n d e l ' i n ter v alle QT p e u t a bo u tir à un e ar y t h mie v e n tric u laire d e t yp e t o rsa d e d e po i n tes, qu i p e u t être fatale. T ou t trait e m e n t a n téri eu r à b ase d’ a n t h rac y cli n es p e u t accr o ître le r i s qu e d e p r o l o ng ati o n d e l ' i n ter v alle QT. Le ris qu e d e t o rsa d e d e po i n tes est lié a u x facte u rs s u i van ts : d e g ré d e p r o l o ng ati o n d e l ' i n ter v al l e QT, a d m i n istrati o n c on c o m ita n te d e mé d ic a me n ts p r o l o n g ea n t l ' i n ter v alle QT (tels qu e les a n tiar y t h m i qu es d e clas s e Ia et III (e x. : qu i n i d i n e, ami od ar on e, s o t al o l, do fétili d e), les a n ti p s y c ho ti qu es (e x. : t h i o r i d azi n e), les a n ti d é p resse ur s (e x. : a m itri pt y l i n e), certai n s m a cr o li d es (e x. : ér y t h r o m y ci n e), cer t ai n s a n ti h istami n i qu es (e x. : terfe n a d i n e et ast é m i z o le), certai n s a n ti b i o ti qu es d e la f a m ille d es q u i no l o n es (e x. : s p arfl ox aci n e) et a u tres mé d ic a me n ts c onnu s pou r p r o l o n g er l ’ i n ter v alle QT (e x. : cisa p ri d e), a n técé d e n ts d e t o rsa d e d e po i n tes, p r o lo ng ati o n p rée x ista n te d e l ' i nt er v alle QT, i n s u ffisa n ce c a rd ia qu e c ong e sti v e, a d m i n istrati on d e d i u réti qu e s él i m i n a n t le po tassi u m, a m pho térici n e B o u a u tre affecti o n e n traî n a n t un e h yp o k ali é m ie o u u n e h y po ma gn és é mie. L o rs d es es sa is cli n i qu es, en sit u ati o n d e rec hu te / m al ad ie réfractai re, 4 0 % d es p atie n ts traités p ar le trioxyde d’arsenic on t p rése n té au m o i n s un e p r o l ong ati o n d e l ' i n ter v alle QT c o rri g é (QTc) s up éri eu re à 50 0 m s e c. U n e p r o l o n g ati o n d e l ' i n t er v alle QTc a été ob ser v ée 1 à 5 semai ne s a p rès la p erf u si o n d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW, a v ec ret ou r à la v ale u r i n itiale au terme d e la 8 è m e s e mai n e s u i v a n t la p erf u si o n du trioxyde d’arsenic. U n e p atie n te (rece v a n t p l u sie u rs m é d i ca me n ts c on c o mita n ts, don t l ' a m pho téric in e B) a p rés en té u n p h é n o mè n e d e t o rs ad e d e po i n tes as y m p t o m at iqu e p e nd a n t l e trait e me n t d ' indu cti o n d ’ un e rec hu te d e LPA p ar le tri o x y d e d ' arse n ic. Da n s le c a s d e LPA nouv elle m e n t d ia gno sti q u ées, 15,6 % d es p atie n ts att e i n ts on t p rés en té un e p r o lo ng ati o n d u Q Tc s ou s trait e me n t p ar le tri o x y d e d ’ arse n ic en a s s o ciati o n a v ec la tréti no ï n e ( vo ir r u b ri q u e 4. 8 ). C h ez u n p atie n t attei n t d ’ un e LPA n ouv elleme n t d ia gno sti q u ée, le trait e m e n t d ’i n d u cti o n a été i n terr o m p u en rais o n d ’ un e p r o l o n g ati o n i m po rta n te d e l ’ i n ter v alle QTc et d’ a n o mali e s électr o l y t i qu es le tr o isi è me j ou r d u traiteme n t d’ i n du c t i on.
Rec o mma nda ti ons de c on t r ô le de l ’ ECG et du p r o fil électr o l y ti q ue
A v a n t d e c o mme n cer u n trait e me n t p ar le trioxyde d’arsenic, u n ECG à 1 2 d éri v ati on s sera p rati qu é, ai n si qu ' u n do sa g e séri qu e d es é l ectr o l y tes ( p o tassi u m, c alc iu m et ma gn é s i u m ) et d e la créati n i n e. L e s a no malies é le ctr o l y t i qu es p rée x ista n tes s er on t c o rri g ées et, si po ssi b le, les trait em e n ts c onnu s p ou r p r o l o n g er l ' i n ter v alle QT s er on t i n terr o m pu s. L e s p atie n ts p rése n t an t d es facte u rs d e ris qu e d e p r o l o n g ati o n d e QTc o u d es facte u rs d e r is qu e d e t o rsa d e d e po i n tes d e v r on t faire l ’ o b jet d ’ u ne s u r v eilla n ce c ar d ia qu e c on ti nu e (ECG). P ou r QTc s u p érie u r à 50 0 ms e c, d es m e s u res c o rrect iv es do i v e n t être p rises et Q T c r éé v al u é p ar d es ECG en sé rie a v a n t d’ e n v isa g er l ’u til i sati o n du trioxyde d’arsenic, l ’ a v is d ’ u n s p écialis t e pou v a n t é g al e m e n t être s o llicité d a n s la m es ur e d u po ssi b le. Pe nd a n t le trait e m e n t p ar le trioxyde d’arsenic, o n v eillera à mai n te n ir c on st a mme n t la ka li é m ie à p l u s d e 4 m E q /L et la ma gn és é mie à p l u s d e 1,8 m g / d L. Les p atie n ts don t l ' i n ter v alle QT attei n t un e v ale u r a b s o l u e > 5 0 0 m s ec do i v e n t être réé v a lu és et un e ac t i o n immé d iate sera e n tre p rise pou r c o rr i g er les é v e n t u els fac t e u rs d e ris qu e c on c o m ita n t s, al o rs q u ’ il f a ud ra é g al e me n t é v al u er les ra ppo rts b é n éfices/ris q u es d e la pou r s u ite et d e l ' a r rêt d u trait e me n t p ar le trioxyde d’arsenic. En c a s d e s y n c o p e o u d’ accélérati o n o u irré g u larités d u r y t h m e car d ia qu e, le p atie n t d e v ra être ho s p italisé et s u r v ei l lé en c on ti nu, u n d o sa g e séri qu e d es électr o l y tes se r a p rati qu é et le trait e me n t p ar le trioxyde d’arsenic s era s u s p e nd u j u s qu ' à ce qu e l ' in ter v alle QTc re p asse s ou s 46 0 m sec, qu e les a n o m al i es él e ctr o l y t i qu es s o ie n t c o rri g ées et qu e la syn c op e et les irré gu larités d u r y t h m e car d ia qu e d is p araisse n t. U n e f o is ob ser v é le ret ou r à l ’ état i n itial, le traiteme n t d e v ra ê t re re p ris à un e do se é g ale à 5 0 % d e la d o se quo ti d ie nn e p récé d e n t e. En l ’ a b se n ce d e s u r v e nu e d ’ u ne nouv elle p r o l ong ati o n d u QTc d a n s les 7 j ou rs s u i v a n t la re p rise d u trait e m e n t à la do se ré du ite, le trait e m en t p ar le trioxyde d’arsenic p e u t êt r e réi n sta u ré à l a do se d e 0, 1 1 m g / k g d e p o i d s c o r po rel p ar j ou r p e nd a n t un e d e ux i è m e s e mai n e. La do se quo ti d ie nn e p ou rra re p ass e r à 10 0 % d e l a do se d ’ o ri g i n e en l ’ a b se n ce d e t ou te p r o l ong at i on. Il n’ e x iste a u c u n e donn ée c o n cer n a n t l ’ ef f et du tri o x yd e d ' ar s e n ic s u r l ’ i n ter v alle Q Tc du ra n t la p erf u si on. Un ECG sera ef f ect u é d e u x f o is p ar s e mai n e, et p l u s fré que mme n t po u r les p atie n ts cli n i qu e m e n t i n sta b les, p e nd a n t les ph ases d ' i ndu cti o n et d e c on s o l i d ati on.
Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)
Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2 % des patients atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d’induction ou de consolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Toutefois, les effets toxiques ont disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des deux médicaments. Le traitement par le trioxyde d’arsenic doit être interrompu avant la fin programmée du traitement dès lors qu’est observée une hépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l’échelle NCI-CTC ( National Cancer Institute Common Toxicity Criteria ). Dès, qu’une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. Le trioxyde d’arsenic sera ensuite réinstauré à la dose totale en l’absence d’aggravation de la toxicité antérieure. La survenue d’une nouvelle hépatotoxicité impose l’arrêt définitif du trioxyde d’arsenic.
Suspension de traitement et modification de la posologie
Le traitement par le trioxyde d’arsenic devra être temporairement interrompu avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus ( National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria ) sera observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par le trioxyde d’arsenic (voir rubrique 4.2).
Examens biologiques
Le p r o fil électr o l y ti q u e, la g l y c é m ie, ai n si qu e les b ila n s h émat o l og i qu e, h é p ati q u e, ré n al et d e c o a gu lati o n d u p atie n t d o i v e n t être s u r v eillés au m o i n s d e u x f o is p ar s e mai n e, et p l u s fré que mme nt pou r les p atie n ts cli n i qu eme n t i n sta b les, p e nd a n t la p h ase d ' i ndu cti o n et au m o i n s un e f o is p ar s e mai ne p e nd a n t la p h ase d e c on s o li d ati on.
Patie n ts p rés en ta n t un e i n s u ffisa n ce ré n ale
Du fait d e l ’ a b se n ce d e donn ées d a n s t ou s les g r oup e s d e p atie n ts p rése n ta n t un e i n s u ffisa n ce ré n ale, il est rec o mma n d é d ’ u tiliser le trioxyde d’arsenic a v ec p r ud e n ce c h ez les p a t ie n ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce ré n ale. L ’ e xp érie n ce c h ez les p ati en ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce r é n ale sé v è r e est i n s u ffisa n te pou r d étermi n er si un e a d a p tati o n d e la do se est re qu ise.
L ’u t i lisati o n du trioxyde d’arsenic c h ez les pa tie n ts d ial y s é s n’ a p as été ét ud iée.
Patie n ts p rés en ta n t un e i n s u ffisa n ce h é p ati qu e
Du fait d e l ’ a b se n ce d e donn ées d a n s t ou s les g r oup e s d e p atie n ts p rése n ta n t un e i n s u ffisa n ce h é p ati qu e et c o m p te te n u d e la s u r v e nu e po ssi b le d ’ effets h é p at o t ox i qu es p e nd a n t le trait e me n t p ar tri o x y d e d ' ar s e n i c, il est re co mma nd é d’ u tiliser le trioxyde d’arsenic a ve c p r ud e n ce c h ez les p atie n ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce h é p ati qu e ( vo ir le p ara g ra ph e relatif à l ’h é p at o t ox icité d a n s la r ub ri q u e 4.4 et vo ir la r ub ri qu e 4. 8 ). L ’ e xp érie n ce c h ez les p at i e n ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce h é p ati qu e sé v ère est i n s u ffisa n te pou r d éter m in er si un e a d a p tati o n d e la do se est re qu ise.
S u jets â g és
Il e x iste p eu d e donn ées cli n i qu es s u r l ' u sa g e du trioxyde d’arsenic au s e i n d e la p o pu l ati o n â g ée. U n e p r ud e n ce p artic u lière est r equ ise c h ez c e s p atie n ts.
H y p erle u c o c y t o se
Le trait e me n t p ar tri o x yd e d ' ar s e n ic a é t é ass o c i é à l ' app ariti o n d ' un e hyp erle u c o c y t o se (≥ 1 0 x 1 0 3 /μL) c h ez cer t ai n s p atie n ts attei n ts d e LPA en rec hu te/réfr ac taire. Il n ' e st a pp aru a u c u n e c o rrélati o n e n tre le no m b re d e g l obu les b la n cs (GB) à la v i s ite d e référe n ce et l ' a pp ari t i o n d ' un e h y p erle u c o c y t o se, p as p l u s qu ' e n tre le no m b re d e GB à la v isite d e référe n ce et le no m b re ma xi m u m d e GB. L ' h y p erle u c o c y t o se n ' a jamais fait l ' ob jet d ' un e c hi mi o t h éra p ie s upp léme n taire et a cé d é s p o n ta né m e n t à la pou rs u ite d u traiteme n t p ar le trioxyde d’arsenic. Le n o m b re d es GB pend a n t le traiteme n t d e c on s o li d ati o n était i n férie u r p ar ra ppo rt à la p éri od e d u trait e m e n t d ' i ndu cti o n et était t ou j ou rs i n férie ur à 1 0 x 1 0 3 /μL, sa u f c h ez u n p atie n t p rése n ta n t u n no m b re d e GB d e 2 2 x 1 0 3 /μL p e nd a n t le trait e m e n t d e c on s o li d at i on. Vi ng t p at i e n ts ( 5 0 %) attei n ts d e LPA en rec hu te/réfractaire on t p rése n té une h y p erle u c o c y t o se ; ce p e nd a n t, c h ez t ou s ces p atie n ts, le no m b re d e GB était en b aisse o u a v ait retr ouvé un e v ale u r n o r m ale au m o me n t d e la r é missi o n m é d u llaire et a ucun e c h i m i o t h éra p ie c y t o t o x i qu e o u le u c oph érèse n’ a été n éces s aire. Pa r m i l e s p atie n ts att e i n ts d e LPA à ris qu e fai b le o u i n ter m é d i a ire nouv elle m e n t d ia gno sti q u ée, un e h y p er l e u c o c y t o se est a pp ar u e p e n d a n t le traiteme n t d’ i n du c t i o n c h ez 3 5 d es 7 4 p at i e n ts ( 4 7 %) ( vo ir r ub r i qu e 4. 8 ). L ’ h yd r ox y car ba m i d e a ce p e nd a n t p e r m is d e p re n d re en c h ar g e effic a c e me n t l ’ e n se m bl e des c a s ob ser v és.
L ’ h yd r ox y car ba m i d e do it être a d m i n istré c h ez les p at i e n ts attei n ts d e LPA nouv e l l e m e n t d ia gno sti q u ée et c h ez ce u x attei n ts d e LPA en rec hu te/réfrac t aire p rése n ta n t un e h y p erle u c o c y t o se p r o l o n g ée a p rès m i s e en r ou te d u traiteme n t. L’ h y d r o x y car b a m i d e d o it être pou r s u i v i à un e do s e p e r m etta n t d e mai n te n ir la nu m é r ati o n le u c o c y taire à u n n i v eau i n f érie u r o u é g al à 1 0 x 1 0 3 /μL, la do se éta n t e n s u ite d i m i nu ée p r og ressi ve me n t.
Ta b leau 1 Rec o mma nd ati o n p o u r la m i s e en r ou te d e l ’ h yd r ox y car ba m i de
Leucocytes
Hydroxycarbamide
10 – 50 x 10 3 /µL
500 mg quatre fois par jour
> 50 x 10 3 /µL
1 000 mg quatre fois par jour
Survenue d’un deuxième cancer primitif
La substance active de ARSENIC TRIOXYDE ARROW, le trioxyde d’arsenic, est cancérogène chez l’homme. La survenue d’un deuxième cancer primitif doit être surveillée.
E n cé ph al op at h ie
Des c as d’ e n cé ph al op at h ie on t été si gn alés l o rs d u trait e m e n t p ar le tri o x y d e d ’ arse n ic. U n e e n cé ph al op at h ie d e Wer n ic k e a été si g n alée, a p rès t ra it e m e n t p ar le tri o x yd e d ’ arse n ic, c h ez de s p atie n ts p rés en ta n t u n d éficit en v ita m i n e B 1. Les si gn es et s y m p t ô mes d’ e n cé ph al op at h ie do it être étr o it e m e n t su r v eillés c h ez les p atie n ts p rése n ta n t u n ris qu e d e d éficit en v ita m i n e B1 a p rès i n sta u rati o n d ’ u n traiteme n t p ar le tri o x yd e d’ arse n ic. U n e réc up ér a ti o n a été ob s er v ée d a n s c e rtai n s cas à la suite d ’ un e c o m p l é me n tati o n en v ita m i n e B 1.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL de solution à diluer pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est considéré essentiellement sans sodium.
Ce médicament contient 0,7 mg de sodium pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion, équivalent à 0,035 % de l’apport journalier maximal recommandé par l’OMS, de 2 g pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n ' e x iste a ucun e ét ud e f o r melle d es i n t e racti on s ph armac o ci n éti q u es e n tre le trioxyde d’arsenic et l e s a u tres mé d ic a me n ts.
Mé d ic a me n ts c onnus p our e n traî n er u ne p r o l o n g ati on d e l ’ i n ter v alle QT/QTc, un e h y p ok alié m i e o u un e h y p o m a g n és é m i e
U n e p r o l ong a ti o n d e l ' i n ter v alle QT/QTc est atte ndu e s ou s trait e m en t p ar tri o x y d e d ' a r se n ic, et d es cas d e t o rsa d e d e po i n tes et d e b l o c a u ric u lo - v e n tric u laire c o m p let on t été d écrits. Les p atie n ts qu i reç o i v e n t o u on t reçu d es mé d ic a me n ts c onnu s p o u r p r ov o qu er u n e hypok aliémie o u une h y po m a gn és é mie, c o mme l es d i u réti qu es o u l ' a m pho térici n e B, p e uv e n t a vo ir u n ris qu e s up érie u r de t o rsa d e d e p o i n tes. La p r u d e n ce s ' i m pos e l o rs qu e le trioxyde d’arsenic e st co a d m i n ist r é av ec d es m é di c a me n ts c onnu s p o u r p r o l o n g er l ' i n ter v alle QT/ Q Tc, c o mme l e s m a cr o li d es, l ’ a n ti p s y c h o t i qu e t h i o r i d azi n e ou les m é d i ca m en ts c onnu s po u r p r o v oqu er un e h y p ok al i é m ie o u un e h y po m a gn és é mie. D e s i n f or m ati ons c o m p l é me n t a ires s u r les a g e n ts t h éra p e u ti qu es p r o l o n g ea n t l ’ i n ter v a l le QT s on t me n ti onn ées d a n s la r ub ri qu e 4. 4.
Mé d ic a me n ts c onnus p our p r ov o qu er d e s effets h é p a to t ox i q u es
C o m p te te n u d e la s u r v e n u e po ssi b le d’ e ffets h é p at o t ox i qu es p e nd a n t le trait e m en t p ar tri o x y de d ' ar s e n ic, la p r ud e n ce s ’ im po se l o rs d ’ ass o ciati on s du trioxyde d’arsenic a v ec d’ a u tres mé d ic a me n ts c onnu s pou r p r ov o q u er d es effe t s h é p at o t ox i qu es ( vo ir r u b ri q u es 4.4 et 4. 8 ).
A u tres mé d i ca m e n ts a n til eu c é m i qu es
L ' i n fl u e n ce du trioxyde d’arsenic s u r l ' e f fic a cité d es a u tr e s a n tile u c é m iqu es est i n c onnu e.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic.
Grossesse
Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Il n'a pas été conduit d'étude avec le trioxyde d’arsenic chez la femme enceinte. Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves causés par le trioxyde d’arsenic chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée d'administration du produit.
Fertilité
Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n’a été conduite avec le trioxyde d’arsenic.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le trioxyde d’arsenic n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenus chez 37 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets les plus couramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez 50 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, d'après les bilans hématologiques.
Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1-10 %) et attendus dans cette population atteinte de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sérieux imputés au trioxyde d'arsenic étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différents effets indésirables sérieux à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de nausées.
En général, les événements indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps chez les patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, peut-être suite à l'amélioration de la maladie traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.
Lors d’un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparant la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associée à une chimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde d’arsenic chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée (étude APL0406; voir également rubrique 5.1), des effets indésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopénie, neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patients traités par trioxyde d'arsenic.
Tableau listant les effets indésirables
Les effe t s i nd ésira b les s u i v a n ts on t été ra ppo rtés l o rs d e l ’ ét ud e A P L 040 6 c h ez d es p atie n ts d e d ia gno stic réce n t ai n si q u ’ au c ou rs d es essais cli n i qu es et/ o u l o rs d u s u i v i po st c o mm e rciali s at io n c h ez d es p atie n ts a ttei n ts d e LPA en rec hu te/réfrac t aire. L e s effe t s i nd ésira b les s on t p rése n tés d a n s le ta b leau 2 ci- d ess ou s sel o n la cla s sificati o n MedDRA p ar cla s se d e s y stè m e d’o r g a n es et p ar f r é qu e n ce ob ser v és au cou rs d es essa i s cli n i qu es avec le trioxyde d’arsenic c h ez 5 2 p atie n ts réfractai re s/en rec hu te a ttei n ts d e LPA. Les fré qu e n ces de s effets i nd és i ra b les s on t d éfi n ies c o mme : très fré qu e n t (≥ 1 / 10 ), fr é qu e nt (≥ 1 / 100, 1 / 10 ), p eu fré q u e n t (≥ 1 /1 0 00, 1 / 100 ) et fré qu e n ce i nd éte r m i n ée (n e p e u t être est i m é e s u r la b ase de s donn ées d is pon i b les).
Da n s c h a qu e g r oup e m e n t p ar fré qu e n ce, les effe t s i nd ésira b les s on t p rése n tés p ar o r d re d e g ra v ité d écr o issa n t.
Tableau 2
T o us g r a des Gr a des ≥ 3
Infecti o ns et infest a ti o ns
Her p ès z o s t er Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Se p tic é m ie Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée P n e u m on ie Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns h é m a t o l og iques et du s y st è m e l y m ph a t i que
Ne u tr op é n ie fé b rile Fré qu e n t Fré qu e nt
H y p erle u c o c y t o se Fré qu e n t Fré qu e nt Ne u tr op é n ie Fré qu e n t Fré qu e nt Pa n c y t o p é n ie Fré qu e n t Fré qu e nt T h r o m bo c y t o p é n ie Fré qu e n t Fré qu e nt
A né m ie Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Le u c op é n ie Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée L y m phop é n ie Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Tr o ubles du m ét a b o lis m e et de la nutriti o n
H y p er g l y cémie Très fré qu e n t Très fré qu e n t H y p ok alié m i e Très fré qu e n t Très fré qu e n t H y p o m a gn é sé m ie Très fré qu e n t Fré qu e nt H y p er n atré m i e Fré qu e n t Fré qu e nt Aci do cét o se Fré qu e n t Fré qu e nt
H y p er m a gn é sé m ie Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Dés h y d ratati o n Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Réte n ti o n h yd ri qu e Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns p sy chi a triques
État c on f u si o nn el Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns d u s y stè m e n e r v eux
Parest h és i e Très fré qu e n t Fré qu e nt Verti g es Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Cé ph alées Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
C onvu lsi o n s Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
E n cé ph al op at h ie, Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée e n cé ph al op at h ie d e Wer n ic k e
Affecti o ns oc ul a ires
Visi o n fl ou e Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns c a rdi a ques
Tac h y car d ie Très fré qu e n t Fré qu e nt É p a n c he m e n t p éricar d i qu e Fré qu e n t Fré qu e nt E x tras y st o les v e n tric u laires Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
I n s u ffisa n ce c ar d ia qu e Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Tac h y car d ie v e n tric u laire Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns va scul a ires
Vasc u lari t es Fré qu e n t Fré qu e nt
H y p o te n si o n Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns re spir a t o ires, t h o r a ciques e t m édi a stin a les
S ynd r o m e d e d iffére n ciati o n Très fré qu e n t Très fré qu e n t D y s pn ée Très fré qu e n t Fré qu e nt H y p ox ie Fré qu e n t Fré qu e nt
É p a n c he m e n t p le u ral Fré qu e n t Fré qu e nt
D ou le u r p le u r éti qu e Fré qu e n t Fré qu e nt
H é m o rra g ie a l v é o laire Fré qu e n t Fré qu e nt
P n e u m op at h ie Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns ga stro-intesti na les
Diarr h é e s Très fré qu e n t Fré qu e nt V o m is se me n ts Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Na u s é es Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée D ou le u rs a bdo m i n a l es Fré qu e n t Fré qu e nt
Affecti o ns de la pe a u et d u tissu s o u s- cut a né
Pr u rit Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
R oug e u rs Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Ér y t h ème Fré qu e n t Fré qu e nt
Œ dè m e f a cial Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Affecti o ns m uscul o -sque l ettiques et s y sté m iq u es
M y al g ie Très fré qu e n t Fré qu e nt Art h ral g ie Fré qu e n t Fré qu e nt D ou le u r o sse u se Fré qu e n t Fré qu e nt
Affecti o ns d u rein et des vo ies urin a ires
I n s u ffisa n ce r é n ale Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
Tr o ubles gé nér a ux et a n o m a lies a u site d' a d m ini s tr a ti o n
P y re x ie Très fré qu e n t Fré qu e nt
D ou le u r Très fré qu e n t Fré qu e nt
Fati gu e Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée Œ dè m e Très fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée D ou le u r t ho r a ci qu e Fré qu e n t Fré qu e nt Friss on s Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée
In v esti ga ti o ns
A ug me n tati o n d e l ’ ala n i n e Très fré qu e n t Fré qu e nt a m i no tra n sfé r ase
A ug me n tati o n d e l ’ as p artate Très fré qu e n t Fré qu e nt
a m i no tra n sfé r ase
ECG : Pr o l o n g ati o n d e Très fré qu e n t Fré qu e nt l ’ i n ter v alle Q T
H y p er b ili r ub i né m ie Fré qu e n t Fré qu e nt A ug me n tati o n d e la créat in i n e Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée sa ngu i ne
Prise d e po i d s Fré qu e n t Fré qu e n ce i nd éte r m i n ée A ug me n tati o n d e la g am m a Fré qu e n ce i nd éte r m i n é e * Fré qu e n ce i nd éte r m i n é e * g l u ta m y ltra n sféra s e *
* D an s l’ét u d e CALBG C 9 710, 2 c a s d ’ aug me n t a ti o n d es GGT d e g r ad e > 3 on t été r appo rtés pa rmi 20 0 pa tie n ts a y an t reçu du trioxyde d’arsenic en cycle d e c onso li da t i o n (cycle 1 et cycle 2 ) vers u s au c u n d a n s le b r a s c on tr ô le.
Des c ri p ti o n d ’ effets i nd ésira b les sé l ecti onn és
S y nd r o me d e d iffére n ci a ti o n
Pe nd a n t le trait e m e n t p ar le trioxyde d’arsenic, 1 4 d es 5 2 p ati e n ts d es ét ud es s u r la LPA en rec hu te ont p rése n té u n o u p l u sie u rs s y m p t ô mes d u s ynd r o m e d e d iffére n ciati o n LPA, carac té risé p ar un e fiè v re, un e d y s pn ée, un e p rise d e p o i d s, d es i n fi l trats pu l m ona ires et d es é p a n c he m e n ts p le u ra u x o u p éricar d i qu es, a v ec o u sa n s h y p erle u c o c y t o se ( vo ir r u b ri qu e 4. 4 ). Vi ng t-se p t p atie n ts a v aie n t un e h y p erle u c o c y t o se (GB ≥ 1 0 x 1 0 3 / µ L) p e nd a n t le trait e m e n t d ' i ndu cti on, d o n t 4 une v ale u r > 10 0 000 / µ L. Le no m b re d e G B à la v isite d e référe nc e n 'était p as c o rré l é au d é v el op p e m e n t u ltérie u r d ' un e hyp erle u c o c y t o se p e nd a n t l ' ét ud e, et les no m b res d e GB p e nd a n t le trait e me n t de c on s o li d ati o n n ' éta i e n t p as a u ssi éle vé s qu e p e nd a n t le trait e me n t d ' indu cti o n. Da n s ces ét ud es, l ' h y p erle u c o c y t o se n ' a fait l ' ob jet d ' a u c u n e c h i m i o t h é r a p ie. Les m é d ic a me n ts u tilisés pou r ré du ire le no m b re d e g l obu les b la n cs a gg ra v e n t s o uv e n t les t ox i cités a s s o ci ée s à l ' h y p erle u c o c y t o se et a u c un e straté g ie sta n d ard n e s ' e st ré v élée eff i ca c e. Un p atie n t traité d a n s le ca d re d ' un e au t o risati o n t e m po rai r e d ’ u tilisati o n e st d écé d é d ' u n ict u s céré b ral d û à l ' hyp erle u c o c y t o se, a p rès un e c h imi o t h éra p ie v isa n t à ré du ire le n o m br e d e GB. L ' attit ud e c on seillée e st u n atte n ti s m e prud e n t, en n ' i n ter v e n a n t qu e d a n s certai n s c as p artic u lièr e m en t sélecti onn és.
Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10 %), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.
Un syndrome de différenciation a été observé chez 19 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dont 5 cas sévères.
Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé après commercialisation, un syndrome de différenciation, comme le syndrome de l'acide rétinoïque, a également été rapporté lors du traitement de cancers autres que la LPA par le trioxyde d’arsenic.
Pr o l onga t i on d e l’i n terv a lle QT
Le tri o x y d e d ' arse n ic e st s u sce p ti b le d’ e n traî n er un e p r o l ong at i o n d e l ' i n ter v alle Q T ( vo ir r ub ri qu e 4. 4 ), la qu elle p e u t c ondu ire à u n e ar y t h m ie v e n tric u laire d u t y p e t o rsa d e d e po i n tes, qu i p e ut être fata l e. Le ris qu e d e t o r sa d e d e po i n t es est lié à d i f fére n ts fac t e u rs : d e g ré d e p r o l o n g ati o n de l ' i n ter v alle Q T, a d m i n ist ra ti o n c on c o m ita n te d e m é d i ca m e n ts p r o l ong ea n t l ' i n ter v alle QT, a n técé d e n ts d e t o rsa d e d e po i n tes, p r o lo ng ati o n p rée x ista n te d e l ' i nt er v alle QT, i n s u ffisa n ce c a rd ia qu e c ong e sti v e, a d m i n istrati o n d e d i u réti qu es d 'él i m i n at io n p o tassi q ue o u a u tres p at ho l og ies d o n n a n t un e h y p ok ali é m ie o u u n e h y po ma gn és é mie. U n e p atie n te (rece v a n t p l u sie u rs m é d i ca me n ts c on c o mita n ts, don t l ' a m pho téric in e B) a p rés en té u n p h é n o mè n e d e t o rs ad e d e po i n tes as y m p t o m at iqu e p e nd a n t l e trait e me n t d ' indu cti o n d ’ un e rec hu te d e LPA p ar le tri o x y d e d ' arse n ic. Elle est pa ssée au trait e me n t d e c on s o li d ati o n sa n s a u tre ma n ifestati o n d e p r o l o n g ati o n d e l ' i n ter v alle QT.
U n e p r o l ong a ti o n d e l ' i n ter v alle QTc a é té ob ser v ée ch ez 15,6 % d es p atie n ts at t ei n ts d e LPA à ris qu e fai b le à i n termé d iaire nouv ell e m e n t d i agno sti qu ée. Il a été m is fin au trait e m e n t d ' i ndu cti o n c h ez un p atie n t en rais o n d ' un e p r o l ong ati o n sé v ère d e l ' i n ter v alle QTc et d 'a no malies é le ctr o l y t i qu es l e tr o isi è m e j ou r d u traiteme n t.
Ne u r opa t h ie p éri ph éri que
La n e u r op at h i e p éri ph éri q u e, car a ctéri sé e p ar d es p ar e st h ésies/ d y sest h ésies, e st u n effet c ou ra n t et b ien c onn u d e l ’ a r se n ic p rése n t d a n s l ’ e n v ir o nn eme n t. Se u ls 2 p atie n ts attei n ts d e LPA en rec hu te/réfr ac taire on t arrêté p réc o c e me n t le trait e m e n t en rais o n de cet é v é ne me n t i nd ésira b le et u n a c on ti nu é à rece vo ir le trioxyde d’arsenic d a n s le ca d re d ' u n p r o t o c o le u ltér i e u r. Q u ara n te- qu atre pou r ce n t d es p atie n ts attei n ts d e LPA en rec hu te/réfr ac taire on t p rése n té d es s y m p t ô m e s pouv a n t être ass o c i és à un e n e u r op at h ie, l a p l up art on t été lé g ers à mod érés et on t ré g res s é a p r è s l'arrêt d u trait e m e n t p ar le trioxyde d’arsenic.
Hépatotoxicité (grade 3-4)
C h ez 63,2 % d es p atie n ts a ttei n ts d e LPA à ris qu e fa ib le à i n te r m éd iaire nouv el l e m e n t d ia gno sti qu ée, d es t ox icités h é p ati qu es d e g ra d e 3 o u 4 s on t s u r v e nu e s p e nd a n t le t rait e me n t d’ i ndu cti o n o u d e c on s o li d ati o n p ar le trioxyde d’arsenic en a s s o c i ati o n a v ec la tréti no ï n e. Ce p e nd a n t, ces t ox icités on t d is p aru a p rès l ’ arrêt t e m po raire du trioxyde d’arsenic, d e la tréti no ï n e, o u d es d e u x ( vo ir r ub ri q u e 4. 4 ).
Toxicité hématologique et gastro-intestinale
Des t ox icités g astro-i n testi n ales, d es n e u tr op é n ies d e g ra d e 3 o u 4 et d es t h r o m b o c y t op é n ies d e g ra d e 3 o u 4 s o n t s u r v e nu es c h ez d es p atie n ts a ttei n ts d e LPA à ris qu e fa ib le à i n te r m éd iaire nouv el l e m e n t d ia gno sti q u ée. Elles on t t ou tef o is été 2,2 f o is m o i n s fr équ e n tes c h ez les p atie n ts t r aités p ar le trioxyde d’arsenic en ass o ciati o n a v ec la tréti no ï n e q u e c h ez ce u x traités p ar tréti no ï n e et c hi m i o t h éra p ie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Si d es s y m p t ô mes s ugg ér an t un e t o x i c i t é ai gu ë série u se d e l'ar s e n ic (e x. : c on v u l si on s, fai b lesse m u sc u laire et état c on f u si onn el) v e n aie n t à a pp araître, il fa u t i n terr o m pr e i mmé di at e me n t le tr a it e m e n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW et e nv is ag er l ' a d m i n is t rati o n d e p é n i cill a m i n e à u n e do se quo t i d ie nn e i n férie u re ou é g ale à 1 g ramme p ar j our. La du rée d u trait e me n t p ar p é n icill a m i n e do it être é v al u ée en p re n a n t en c on si d érati o n les v ale u rs d u la bo rat o ire d e l ' a r se n ic u ri n aire. P ou r l es p atie n ts n e po u v a n t p re n d re de mé d ic a me n t p ar vo ie o rale, il est po ssi b l e d’ e nv isa g er l ’ a d m i n istra t i o n d e d i m er c a p r o l p ar vo ie i n tr a m u sc u la i re, à la do se d e 3 m g / k g t o u tes les 4 h e u res, j u s qu ' à c e qu e t ou te m en ace s u r le p r ono stic v ital s o it d issi p ée. Par la s u ite, il est po ssi b le d ’ a d m i ni strer d e la pén icill a m i n e à un e do se q u o t i d ie nn e d e 1 g ramme p ar j ou r. En p rése n ce d ’ un e c o a gu l op at h ie, l ’ a d mi n istrati o n d u c h élate u r a pp elé s u cc i mer o u aci d e d imer cap t o s u cci n i qu e (DCI) à 1 0 m g / k g o u 3 5 0 m g/ m 2 est re c o mma nd ée t ou tes les 8 h e u res p e n d a n t 5 j ou rs, p u is t ou tes les 1 2 h e u res p e n d a n t 2 semai n es. P ou r les p atie n ts p rése n ta n t u n s u r do sa g e ai g u et g ra v e à l’arse n ic, il est n éces s aire d ' env isa g er un e d ial y se.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux, code ATC : L01XX27.
Mécanisme d’action
Le m é ca n i s me d ' a cti o n du trioxyde d’arsenic n ' est pa s c o m p lèt e m e n t él u ci d é. Le tri o x yd e d ' arse n ic i ndu it in vitro d es alté r ati on s m o r pho l og i q u es et d es fra g m e nt ati on s d e l ' ac id e d és o x y ri b onu cléi qu e ( ADN) car a ctéristi qu es d e l'a pop t o se d es cell u l e s NB4 hu ma in es d e la le ucé m ie p r o m y él o c y taire. Le t ri o x y d e d ' ar s e n ic p r ovoqu e é g aleme n t la lési o n o u la d é g ra d ati o n d e la p r o téi n e d e f u si o n PML/RA R -a lph a.
Efficacité et sécurité cliniques
LPA nou velleme n t d i ag n o sti qu ée n e p rése n t an t pa s d e ris qu e éle v é
Le trioxyde d’arsenic a été é v alué ch ez 7 7 p atie n ts attei n ts d e LPA à ris qu e fai b le à i n termé d iaire nouv ell e m e n t d ia gno sti q u ée d a n s le ca d re d ’ un e ét ud e cli n i qu e d e n on -i n féri o rité d e ph ase III, ra ndo m i s ée et c on tr ô l é e, c o m p ara n t l ’ efficacité et la s é c u rité du trioxyde d’arsenic en a ss o ciati o n a v ec la tréti no ï n e ( o u aci d e t ou t- tr an s -réti no ï qu e ) p ar ra ppo rt à u n trait e m en t ass o cia n t tréti no ï n e et c hi m i o t h éra p ie ( p ar e xe m p le, l ’ i d ar ub icine et la m it ox a n tr o n e) (ét ud e APL 0406 ). Les p atie n ts i n cl u s étaie n t atte in ts d e LPA nouv ell e me n t d ia gno sti qu ée c on fi r mée p ar la pr é se n ce d e la t ra n sl o cati o n t( 15 ; 1 7 ) o u d u g è ne PML-RARα p ar RT-PCR ( Reve r se Tr a n scri p t a se - P o lymer a se C ha in Re a cti o n ) o u p ar u n as p ect micr opon ct u é d es c o r p s n u cléair e s PML d a n s les cel lu les le u c é m i q u es. A u c un e donn ée n ’ est d is pon i b le c on cer n a n t les p atie n ts po rte u rs d e tra n sl o cati on s v aria n tes c o mme la t ( 11 ; 17) (PLZF/RAR α ). Étaie n t e x cl u s d e l ’ ét u d e les p atie n ts p rése n ta n t d es a r y t h m i e s si gn ificati v es, d es a no m alies d e l ’ ECG (s ynd r o me d u QT l o n g c ong é n ital, a n técé d e n ts o u p rése n ce d e tac h y a r y t h mie v e n tric u laire o u a u ric u laire si gn ificati v e, b ra d y car d ie au re po s cli n i qu eme n t si gn ifica t i v e [ 5 0 b att e m en ts/ m i n ], Q T c > 45 0 m s l o rs d e l ’ ECG p rati qu é à la s é lecti on, b l o c d e b ra n c h e d r o it p l us hé m i b l o c a n térie u r g a u c h e, b l o c b ifascic u laire) o u un e n e u r op at h i e. Les p atie n ts d u g r o u p e de trait e me n t tréti no ï n e + trioxyde d’arsenic on t reçu la tréti no ï n e à la do se d e 4 5 m g/ m 2 /j ou r et trioxyde d’arsenic p ar vo ie IV à la do se d e 0, 1 5 m g / kg /j ou r j u s q u ’ à ob te n ti o n d ’ un e r é missi o n c o m p lète (RC). L o rs du trait e me n t d e c on s o li d ati o n, la tréti no ï n e a été a d m i n is t rée à la m ê me do se à rais o n d e c y cles alter n a n t 2 s e m ai n es av ec trait e me n t et 2 s e m ai ne s sa n s trait em e n t pou r u n to tal d e 7 c y cles, ta nd is qu e le trioxyde d’arsenic a été a d m i n is t ré à la m ê me do se 5 j ou rs p ar s e mai n e, à rais o n d e c y cles alt e r n a n t 4 s e m ai n es av ec trait e me n t et 4 s e m ai ne s sa n s trait em e n t pou r u n to tal d e 4 c y cles. Les p atie n ts du g r oup e d e tra i t e m e n t tréti no ï n e + c hi m i o t h éra p ie on t reçu l ’ i d ar ub ic i n e p ar vo ie I V à la do se d e 1 2 m g/ m 2 en j ou rs 2, 4, 6 e t 8 et la tréti n o ï n e p ar vo ie o rale à la do se d e 4 5 m g/ m 2 /j ou r j u s q u ’ à ob te n ti o n d ’ u n e RC. L o rs d u traiteme n t d e c on s o li d at i on, les p atie n t s on t reçu l’i d ar ub icine à la do se d e 5 m g/ m 2 e n j ou rs 1 à 4 et la tréti no ï n e à la do se d e 4 5 m g/ m 2 /j ou r p e nd a n t 1 5 j ou rs, p u is la mit ox a n tr on e p ar vo ie IV à la do se d e 1 0 m g/ m 2 en j ou rs 1 à 5 et la tréti no ï n e d e n ouv eau à la d o se d e 4 5 m g/ m 2 /j o u r p e nd a n t 1 5 j ou rs, et e n fin un e a d m i n ist r ati o n un i qu e d’ i d ar ub ici n e à la do se d e 1 2 m g/ m 2 et la tréti no ï n e à la do se d e 4 5 m g/ m 2 /j ou r p e nd a n t 1 5 j o u rs. C h a qu e c y cle d e c on s o li d ati on a été m i s en r ou te d ès l o rs q u ’ il était c o n staté un e réc u p érati o n h é m at o l og i q u e a p rès le c y cle p récé d e n t, ce l le-ci éta n t d é f i n ie p ar un e n u mérati o n d es po l y n u cléaires n e u tr oph i l es > 1, 5 × 1 0 9 / L et un e nu m é r ati o n p l a qu ettaire > 100 × 1 0 9 /L. L e s p atie n ts d u g r oup e d e tra i t e m e n t tréti no ï n e + c hi m i o t h éra p ie on t é g aleme n t reçu u n trai t e m e n t d 'e n tr e tien d ' un e du r ée d e 2 a n s a u m a xi m u m, c on stit u é d e 6 - mer c a p t opu r i n e p ar vo ie o r ale à la do se d e 5 0 m g/ m 2 /j ou r, d e m ét ho tre x ate p ar vo ie i n tra m uscu laire (IM) à la do se d e 1 5 m g/ m 2 p ar semai n e et d e tréti no ï n e à la do se d e 4 5 m g/ m 2 /j ou r p e nd a n t 1 5 j ou rs t ou s les 3 m o is.
Les principaux résultats obtenus en termes d’efficacité sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous : Table 3
Critè r e d'é va lu a ti o n
Trétinoïne + trioxyde d’arsenic (n = 77) [%]
Trétinoïne + chimiothérapie (n = 79) [%]
Inter va lle de c o nfi a nce ( I C)
V a leur de p
S u r v ie sa n s é v é ne m e n t à 2 a n s (EFS, e v e n t-free s u r v i v al)
97
86
IC à 9 5 % d e la d iffére n ce : 2 - 2 2 po i n ts de pou rce n ta ge
p p = 0,02 pour la supériorité de l'association trétinoïne + trioxyde d’arsenic
Rémission hématologique complète (RHC)
100
95
p = 0,12
Survie globale (SG)
à 2 ans
99
91
p = 0,02
Survie sans rechute à 2 ans
97
90
p = 0,11
Incidence cumulée des rechutes à 2 ans
1
6
p = 0,24
LPA en rechute/réfractaire
le trioxyde d’arsenic a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était une étude monocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n = 40). Les patients de la première étude ont reçu une dose médiane du trioxyde d’arsenic de 0,16 mg/kg/jour (limites : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour. Le trioxyde d’arsenic a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par le trioxyde d’arsenic consistant en 25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et 4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par définition, la rémission complète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles dans la moelle osseuse et par la reconstitution d'une formule leucocytaire et plaquettaire normale dans le sang périphérique.
Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique avaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. L'âge médian des patients était de 33 ans (limites : 9 à 75 ans) dans l'étude monocentrique et de 40 ans (limites : 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.
Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4
Étude monocentrique
N = 12
Étude multicentrique
N = 40
Dose de trioxyde d’arsenic, mg/kg/jour (Médiane, limites)
0,16 (0,06 – 0,20)
0,15
Rémission Complète
11 (92 %)
34 (85 %)
Délai de rémission médullaire (Médiane)
32 jours
35 jours
Délai de RC (Médiane)
54 jours
59 jours
Survie à 18 mois
67 %
66 %
L ' ét ud e m ono ce n tri qu e c o m pr e n ait 2 e n fa n ts ( 1 8 a n s) et t ou s d e u x on t ob te n u un e r é m issi on c o m p lète (R C ). L ' e s sai m ul tice n tri qu e c o m pr e n ait 5 e n fa n ts ( 1 8 a n s), don t 3 on t ob te n u un e RC. A u c u n e n fa n t d e m o i n s d e 5 a n s n ' a été t raité.
Da n s le s u i v i a p rès le trait e me n t d e c on s o li d ati on, 7 p atie n ts d e l'é tud e m ono ce n tri qu e et 1 8 p atie n ts d e l ' ét ud e m u lti c e n tri qu e on t r eçu u n traiteme n t d ' e n tret i en p ar trioxyde d’arsenic. Tr o is p atie n ts d e l'é tud e m ono ce n tri qu e et 1 5 p atie n ts d e l ' ét ud e m u lti c e n tri qu e on t reçu u n e tra n s p la n tati o n d e cell u les s ou c h es a p rès a vo ir te r m i n é le trai te m e n t p ar trioxyde d’arsenic. La du rée m é d ia n e d e la RC, s e l o n la m ét hod e d e Ka p la n -Mei e r, est d e 1 4 m o is pou r l ' ét ud e m ono ce n t r i qu e (elle n ' a p as été attei nt e pou r l ' ét ude m u lti c e n tri qu e). À la d er n ière v isite d e con tr ô le, 6 p at i e n ts s u r 1 2 é t aie n t v i v a n ts d a n s l ' ét ud e m ono ce n tri qu e, a v ec u n s u i v i m é d i a n d e 2 8 m o is (l i m i tes : 2 5 à 2 9 m oi s). Da n s l 'ét ud e m u lti cen tri qu e, 2 7 p atie n ts s u r 4 0 étaie n t v i v a n ts, a v ec u n s u i v i m é d i a n d e 1 6 m o is (l i m ites : 9 à 2 5 m o is). Les est i mati on s d e Ka p la n -Me i er d e la s u r v ie à 1 8 m o is p ou r c h a qu e é t ud e s on t p ré s e n tées ci- de s sou s.
Le ta b leau 5 ci- d ess ou s p rése n te la c onf i r m ati o n c y t o g é n éti qu e d e la c onv ersi o n à u n g é n ot y p e no rmal et la d étecti o n p ar RT-PCR ( re v er s e t ran scri p t a se - po lymer a se cha in re a cti o n ) d e la c onv ersi o n du facte u r PML / RAR - α à la no rmale.
An a l y se c y t og énétique a près tr a it e m e nt par Trioxyde d’arsenic
Tableau 5
Étude pilote monocentrique
N avec RC = 11
Étude multicentrique
N avec RC = 34
Cytogénétique classique [t(15;17)]
Absente
Présente
Non évaluable
8 (73 %)
1 (9 %)
2 (18 %)
31 (91 %)
0 %
3 (9 %)
RT-PCR pour PML/RAR α
Négative
Positive
Non évaluable
8 (73 %)
3 (27 %)
0
27 (79 %)
4 (12 %)
3 (9 %)
Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux de réponses étaient similaires dans les deux sexes. Il n’existe aucune expérience de l’effet du Trioxyde d’arsenic sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques t(11;17) et t(5;17).
Population pédiatrique
L’expérience chez l’enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec Trioxyde d’arsenic à la dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémission complète (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La f or m e i no r g a n i qu e, l yo p h ilisée d u tri ox y d e d ’ arse n ic, m ise en s olu ti on, f o r m e i mmé di at e m en t le p r odu it d ’ h y d r o l y se : l ’ aci d e arsé n ie u x ( As III ). As III e s t la f o rme ph a r m ac o l og i qu eme n t acti v e d u tri o x y d e d ’ arse n ic.
Distribution
Le vo l u m e d e d istri bu ti o n ( V d ) d ’ As III est éle v é (> 40 0 L) i nd i q u a n t un e d istri bu t i o n si gn ificat i v e d a ns les tiss u s, a ve c un e liais o n n é g li g ea b le a u x p r o téi n es. V d est a u ssi d é p e nd a n t d u po i d s, a ug m en ta nt a v ec l ’ a ug m en tati o n d u p o i d s c o r po rel. L ’ arse n ic t o tal s ’ acc u m u le p ri n ci p al e m e n t d a n s le f o ie, le rein et le cœ u r, et d a n s un e m oind re mes u re, d a n s le pou m on, les c h e v e u x et les ong l es.
Biotransformation
Le m éta b oli s me d u tri o x yd e d’ arse n ic i m p li qu e l ’o x yd ati o n d e l ’ a ci d e arsé n ie u x (A s III ), la f o r m e acti v e d u tri ox y d e d ’ arse n ic, en aci d e a r sé n i qu e (A s V ) ai n si qu e la mét h y lati o n ox y d ati v e en a ci d e m on o mét h y l a rs on i qu e ( M MA V ) et en a ci d e d imét h y l arsi n i qu e (DMA V ) p ar d es mét h y ltra n s f éras e s, esse n tiel le m en t d a n s le f o i e. Les méta bo lites p e n ta v ale n ts, MM A V et DMA V, s o n t le n ts à a p p araître d a n s le p la s ma (e nv ir o n 10 - 2 4 h e u res a p rès la p r e m i è r e a d m i n istrat io n d e tri ox y d e d’ arse n ic), mais d u fait d e le u r d emi- v ie l ongu e, ils s ’ acc u m u le n t p l u s à d e s do ses m u lti p les qu e l ’ As I II. L ’ éte ndu e d e l ’ acc u m u lati o n d e ces m é tabo lites d é p e n d d u ré g i m e po s o l og i q u e. L ’ acc u m u lati o n s u i v a n t u ne a d m i n istrati o n d e do se m u lti p le est a pp r ox i m ati ve m en t d e 1, 4 à 8 f o is s up érie u re à celle s u i van t un e a d m i n istrati o n en do se u ni qu e. As V est p rése n t un i q u e m e n t d a n s le p la s m a à de s n i v ea u x relati ve m e n t fai b les.
Da n s d es ét u d es e n z y m at iqu es me n é e s in vitro s u r micr o s o m es hép ati qu es hu mai n s, il a été dé m on tré qu e le tri o x y d e d’ arse n ic n e po ssé d ait p as d ’ acti v ité i n h i b itrice s u r les s ub strats de s e n z y m e s p ri n ci p a u x d e c y t o c h r o m e s P 45 0 tels qu e 1 A 2, 2 A 6, 2 B 6, 2 C 8, 2 C 9, 2 C 1 9, 2 D 6, 2 E 1, 3 A 4 / 5, 4 A 9 / 11. Les s ub sta n c e s s ub strats d e ces e n z y mes P 45 0 n e s on t p as ce n sées indu ire u n e i n t eracti o n a v ec le trioxyde d’arsenic.
Élimination
E nv ir o n 1 5 % d e la do se a d mi n istrée d e Trioxyde d’arsenic est e x cré t ée d a n s les u ri n es en A s III i n c h a ng é. Les méta bo lites mét h y lés d e l ’ As III (MMA V, DMA V ) s on t p ri n ci p alem en t e x crétés dan s les u ri n es. La c on ce n trati o n p la s m ati qu e d e l ’ A s III d éc l i n e d e maniè r e b i ph asi qu e à p artir d e la c on ce n trati o n d u p ic p la s m ati qu e av ec un e d e m i - v ie m o y e nn e d’ éli m i n ati o n ter m i n a l e d e 1 0 à 1 4 h e u res. La clai ran ce t o tale d e l ’ As III p o u r u n i n ter v al l e d e do se un i qu e d e 7 - 3 2 m g ( a d m i n is t rée à 0, 1 5 m g / kg ) est d e 4 9 L/ h. La claira n ce n’ e s t p as d é p e nd a n te d u p o i d s d u s u jet n i d e la do se a d m in istrée pou r l ’ i n ter v alle d e do se ét ud ié. Les d emi- v ies m o y e nn es d’ éli m i n ati o n ter m i n a l e est i mées de s m éta bo lites MM A V et D MA V s on t res p ecti ve m e n t d e 3 2 h e u res et d e 7 0 h e u res.
Insuffisance rénale
La claira nc e p la s m ati qu e d e l ’ A s III n ’ a p as été al t érée c h ez les p ati en ts p rése n ta n t un e i n s u ffisa n ce ré n ale fai b le ( claira n ce d e l a créati n i n e d e 5 0- 8 0 mL /mi n ) o u un e i n s u ffisa n ce r én ale m od érée (claira n ce d e la créati n i n e d e 3 0- 4 9 mL / mi n ). La clai r a n ce p la s mat iqu e d e l ’ As III c h ez les p ati en ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce ré n ale sé v è r e (c l aira n ce d e la créati n i n e i n férie u re à 3 0 mL / m i n ) était 4 0 % i n férie u re à c elle d e p atie n ts a y a n t u n e f on cti o n ré n a l e no rmale ( vo ir r ub ri q u e 4. 4 ).
L’exposition systématique au MMA V et au DMA V tend à être plus importante chez les patients ayant une insuffisance rénale ; la conséquence clinique en est inconnue mais aucune augmentation de la toxicité n’a été notée.
Insuffisance hépatique
Des donn ées ph armac o ci n éti qu es c h ez d es p atie n ts a y a n t un e i n s u ffisa n ce h é p a t i qu e fai b le à m od é r ée a v ec u n carc ino m e h é p at oc ell u laire i nd i q u e n t qu e l ’ A s III o u l ’ As V n e s ’ acc u m u le n t p as l o rs qu e l es p erf u si on s s on t b i h e b do m ad aires. S u r la b ase d es ASC do ses- no rm a lisées ( p ar m g d e do se), l ’ alt é rati o n d e la f on cti o n h é p ati qu e n e s e m b le p as a u g me n ter l ’ e x p o siti o n s y stémi qu e d e l ’ A s III, As V, MMA V o u DMA V.
Linéarité/non-linéarité
Da n s l ’ i n ter v alle d e do se un i qu e t o tale d e 7 à 3 2 m g (a d m i n istrée à 0, 1 5 m g / kg ), l ’ e x p o siti o n s y sté m i qu e ( ASC) a pp ara î t li n éaire. La d écr o issa nc e à p artir d e la c on ce n trati o n d u p ic p la s mati qu e d’ As III i n ter v i e n t d e ma n iè r e b i ph asi qu e et est ca r acté r isée p ar un e ph ase i n itiale d e d istri bu ti o n ra p i d e s u i v ie d ’un e ph ase te r m i na le d’ éli m i n at io n le n te. A p r ès a d m i n istra t i o n d e 0, 1 5 m g / k g à u n e fré qu e n ce j ou r n alière (n = 6 ) o u b i h e bdo m a d aire ( n = 3 ), l ’ acc u m ul ati o n d ’ As III a été a pp r ox i m ati ve m en t d o ub lée p ar ra ppo rt à celle ob ser vé e en a d m i n is t rati o n un i qu e. Cette a c c u m u lati o n était l é g èr e me n t s up érie u re à ce qu i était atte nd u s u r la b ase d es rés u ltats en do se un i qu e.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des ét ud es l i mité e s c h ez l ’ a ni m al d e t ox icité s u r la r ep r odu cti o n a v ec le tri oxyd e d ' ar s e n ic i nd i qu e n t d es p r op riétés e m b r y o t ox i q u es et térat og è n es (a n o m al i es d u t ub e n e u ral, a noph ta l mie et micr oph ta l m i e) en cas d’ a d mi n istrati o n d e 1 à 1 0 f o is la do se cli n i q u e rec o mma n d ée ( m g/ m 2 ). Il n ' a p as été c ondu it d ' ét ud es d e fertilité a v ec le Trioxyde d’arsenic. Les ar s é n ie u x i ndu ise n t d es a b errati on s c h r o m o s o mi qu es et d es tr an sf o rmati on s m o r pho l og i q u es d a n s d es cell u les d e m a m m i fèr e s in vitro et in vivo. Il n ' a p as été c ondu it d ' ét ud es f o rmell e s d e po te n tiel carci nog è n e a v ec le t ri o x y d e d ' ar s e n ic. Ce p e nd a n t, le tri o x yd e d ' a r se n ic et d’ a u t res ar s é n ie u x i no r g a n i q u es s on t rec onnu s c o mme ca n cér og è n es c h ez l ' h o m m e.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement de pH), eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
La stabilité physico-chimique après dilution dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 48 heures au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule en verre de type I borosilicaté contenant 10 mL de solution à diluer.
Chaque boîte contient 10 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pré p arati o n de ARSENIC TRIOXYDE ARROW
U n e tec hn i qu e ase p ti qu e do it être strict e me n t ob ser vé e du ra n t la ma n i pu lati o n de ARSENIC TRIOXYDE ARROW car il n e c on tie n t a u c u n c on ser v ate u r.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être d il u é d a n s 10 0 à 2 5 0 mL d e s o l u ti o n i n jecta b le d e sér u m g l u c o sé à 5 0 m g / mL (5 % ), o u d e s o l u ti o n i n jec t able d e c h l o r u re d e s od i u m à 9 m g/ mL ( 0,9 % ), immé d iat e me n t a p rès le prélèvement dans l' a m pou le. L ’ am pou le est à u sa g e un i qu e et t ou te fracti o n i n u tilisée d e c h a qu e a m pou le do it être jetée en res p ecta n t les m e s u res d e séc u rité. N e c on ser v er au c un e fracti o n i nu ti l isée pour l ' a d mi n istrer u ltérie u r e m e n t.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW n e do it p as ê t re m é l a ng é a v ec o u a d m i n istré en m êm e t e m p s et dan s la m ê me ligne i n tra v ei n e u se qu e d ' a u tres mé d ic a me n ts.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être a d m in istré en p erf u si o n i n tra v e i n e u se le n te d e 1 à 2 h e u res. La du rée d e la p erf u si o n p e u t être po rtée à 4 h e u res en cas d e ré a cti on s v as o m o tric e s. Il n ' est p as n éces s aire d e mettre en p lace u n cat h éter v ei neu x ce n tral.
La s o l u ti o n d i l u ée do it être li m p i d e et i nco l o re. L ’ a b se n ce d e p artic u les et d e d é co l o rati o n do it ê tre c on tr ô lée v is u ell e m e n t dan s t ou te s o l u t i o n p are n térale a v a n t a d m in istrati on. Ne p as u tiliser la p ré p arati o n en cas d e p rés en ce d e p artic u les étra ng èr e s.
Pr o cédure co rrec t e d’él i m in a ti o n
T ou t m é d ic a me n t no n u ti l isé, t ou t él é me n t e n tra n t en c on tact a v e c le p r odu it o u t ou t d éc h et d o it être él i m i n é c on f or m é me n t à la ré g l e m e n tati o n en v i g u e u r.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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EUGIA PHARMA (MALTA) LTD
VAULT14, LEVEL 2,
VALLETTA WATERFRONT,
FLORIANA, FRN 1914
MALTE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 550 660 1 9 : Ampoule (verre) de 10 mL ; boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_ARSENIC_TRIOXYDE_ARROW_1_mg/mL,_solution_à_diluer_pour_perfusion_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_D_UTILISER_ARSENIC_TRIOXYDE_ARROW_1_mg/mL,_solution_à_diluer_pour_perfusion_?)
3. COMMENT UTILISER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? (#3._COMMENT_UTILISER_ARSENIC_TRIOXYDE_ARROW_1_mg/mL,_solution_à_diluer_pour_perfusion_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ? (#5._COMMENT_CONSERVER_ARSENIC_TRIOXYDE_ARROW_1_mg/mL,_solution_à_diluer_pour_perfusion_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 03/05/2022
Dénomination du médicament
#top
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ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
Trioxyde d’arsenic
Encadré
#top
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Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
#top
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1. Qu'est-ce que ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
3. Comment utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
#top
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Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux- code ATC : L01XX27.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est u tilisé c he z les p atie n ts a du ltes attei n ts d e le u c é m i e p r o m y él o c y t aire ai gu ë (LPA) à ris qu e fai b le o u i n ter m é d i a ire nouv elleme n t d ia gno st i qu ée et c h ez l es p atie n ts a d u ltes n’ a y a n t p as ré pond u au t r ait e me n t p ar d ' a u tres a g e n ts t h éra p e u ti qu es. La LPA est un e f o rme un i q u e d e le u c é m ie m y él o ï d e, u n e m ala d ie ca r actéri s ée p ar d es a no mali e s d es g l obu l e s b la n cs, ai n si qu e p ar d es ecc h y m o s e s e t d es sai gne me n ts a no rma u x.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
#top
Redirection vers le haut de page
Si vou s p re n e z o u a v ez p ris réc e mme n t u n a u tre mé d i ca m e n t, y c o m p ris u n m é d i ca m e n t ob te n u sa ns o r do n n a n ce, p arle z -en à v o tre mé d ecin o u à vo tre ph a r m a cie n.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être a d m in istré s ou s la s u r v eilla n ce d ' u n m é de cin a y a n t l ' e xp éri en ce d u traiteme n t d es le u c é m i es ai g u ës.
N’utilisez jamais ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :
· si vous êtes allergique au trioxyde d’arsenic ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :
· attei n te d e la f on cti o n ré n a l e
· p r ob lè m e s hép ati qu es
V o tre m é de c i n p re nd ra les p réca u ti on s s u i v a n tes :
· Des a n al y ses ser on t réalis é es pou r être s û r qu e v ou s a v ez s u ffis am me n t d e po tassi u m, d e ma gn ési u m, d e calci u m et d e créati n i n e d a n s vo tre sa n g a v a n t l ’ a d mi n istrati o n d e la p r e m iè r e do se d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
· V ou s d e v rez réaliser u n e n re g istr e me n t d e la st i m u la t i o n électri qu e d u cœ u r (électr o c a r d i og r a mme EC G ) a v a n t l ’ a d m i n istrati o n d e la p r e m iè r e do se.
· Des e xa me n s sa ngu i n s ( po t assi u m, c alc iu m, f on cti o n h é p ati qu e ) d e v r on t être re n ouv elés p e nd a n t le trait e m e n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
· V ou s d e v rez é g al e me n t p asser u n élect ro car d i og ramme d e u x f o is p ar s e mai n e.
· Si vou s p rése n tez u n ris q u e d’ a pp arit i o n d ’ u n certain t yp e d ’ a no m a l ie d u r y t h m e car d ia que (e x. : t o rsa d e d e po i n tes o u p r o l o n g ati o n d e QTc), vo u s ferez l ’ob jet d ’ un e s u r v ei l la n ce car d ia qu e c on ti nu e.
· V o tre m é de c i n s u r v eillera vo tre sa n té p e nd a n t et a p rès le trait e me n t, car le tri o x y d e d’ arse n ic, s ub sta n ce act iv e d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW, e st s us ce p ti b le d e p r ovo q u er d ’ a u t res ca nc ers. L es sit u ati on s et s y m p t ô mes n ouv ea u x et e x ce p ti onn els q u i se p rése n t e raie n t do i v e n t être si gn alés à vo tre mé d ecin l o rs d es c on s u ltati on s.
· Un s u i v i d e v o s f on cti on s c ogn it i v es et d e vo tre m ob i l ité sera a ss ur é si vou s p rése n tez u n ris que d e d éficit en v ita m i n e B 1.
Enfants et adolescents
ARSENIC TRIOXYDE ARROW n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y c o m p ris u n m é d i ca m e n t ob te n u sa ns o r do n n a n ce.
En particulier, prévenez votre médecin si :
· si vous prenez des médicaments susceptibles de modifier le rythme cardiaque, notamment :
o certains types d’antiarythmiques (médicaments utilisés afin de corriger les irrégularités du rythme cardiaque, ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide),
o les médicaments utilisés dans le traitement de la psychose (perte de contact avec la réalité, ex. : thioridazine),
o les médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (ex. : amitriptyline),
o certains médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (ex. : érythromycine et sparfloxacine),
o certains médicaments utilisés dans le traitement des allergies comme le rhume des foins, appelés antihistaminiques (ex. : terfénadine et astémizole),
o tout médicament pouvant provoquer une baisse du taux de magnésium ou de potassium dans le sang (ex. : amphotéricine B),
o le cisapride (médicament utilisé afin de soulager certains problèmes d’estomac).
Les effets de ces médicaments sur votre rythme cardiaque peuvent empirer avec l’utilisation de ARSENIC TRIOXYDE ARROW. Votre devez bien informer votre médecin de tout médicament que vous prenez.
· vous prenez ou avez pris récemment n’importe quel médicament qui pourrait affecter votre foie. Si vous n’êtes pas sûr, montrez le flacon ou la boîte à votre médecin.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons
Le traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW n'implique aucune restriction sur les aliments et les boissons.
Grossesse et allaitement
Gr o s s es s e
D e ma nd ez c o n seil à vo tre mé d ecin o u à vo tre ph ar m a cien a v a n t d e p re nd re t ou t mé d ic a me n t. ARSENIC TRIOXYDE ARROW p e u t être no cif pou r le fœt u s l o rs qu ' il est p ris p e nd a n t l a g r o sses s e.
Si vou s êtes en â g e d e p r o c réer, vou s d evez u tiliser u n m od e d e c o n trace p ti o n efficace p e nd a n t le trait e me n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
Si vou s êtes e n cei n te o u d e v e n ez e n cei nt e p e nd a n t le t rait e me n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW, de m a nd ez c o n seil à vo tre m é d ec in.
Les ho mm e s do i v e n t é g al e me n t u tiliser un e c on trace p ti o n efficace p e nd a n t le trait e m e n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
All a ite m ent
D e ma nd ez c o n seil à vo tre mé d ecin o u à vo tre ph ar m a cien a v a n t d e p re nd re t ou t mé d ic a me n t.
L ' a r se n ic c o n te n u d a n s ARSENIC TRIOXYDE ARROW e st e x crété d a n s l e lait d es p atie n tes traité e s.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW pouv a n t être no cif c h ez les nou rriss on s, n’ allaitez p as au c ou rs d ’u n trait e m e n t pa r ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il n’ est atte n d u a u c u n effet o u se u leme n t u n effet n é g l i g ea b le d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW s u r la ca p aci t é à c ondu ire d es v é h ic u les et à u tiliser d es mac h i n es.
Si vou s resse n tez un e g ê n e o u u n e se n s a ti o n d e m ala i se a p rès un e p erf u si o n d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW, vou s d e v ez atte nd re qu e les s y m p t ô m e s aie n t d is p aru a v a n t d e c ondu ire u n v é h ic u le o u d ' u tiliser une mac h i n e.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion contient du sodium
ARSENIC TRIOXYDE ARROW c on t ie n t m o i n s d e 1 m m o l ( 2 3 m g ) d e s od i u m pa r do se, c.-à- d. q u ’ il est esse n tiell em e n t « sa n s s od i u m ».
3. COMMENT UTILISER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
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Patie n ts atte in ts d e le u c é mie p r o m y él o c y taire ai gu ë n ouv elleme nt d ia gno sti q u ée
V o tre m é de c i n v o u s a d m i n istrera ARSENIC TRIOXYDE ARROW un e f o is p ar j ou r en p erf u si on. L o rs d e vo tre p r e m ier c y cle t h éra p e u ti qu e, v ou s pou rrez être traité c h a qu e j ou r j u s q u’ à 6 0 j ou rs au p l u s o u j u s q u ’ à c e que vo tre m é d ec i n j ug e q u e v o tre m ala d ie s ’ est a méli o rée. Si vo t re m al ad ie ré pon d au trait e m e n t pa r ARSENIC TRIOXYDE ARROW, vou s rece v rez 4 c y cles t h éra p e u ti qu e s s upp léme n tair e s d e 2 0 do ses ré p arties s u r 5 j ou rs p ar s e mai n e (s u i v is d e 2 j o u rs d’ i n terr u p ti on ) p e n d a n t 4 s e m ai n es s u i v is d e 4 semai n es d’ i n ter r up ti o n. V o tre m é de c i n d écidera d e la du rée e x ac t e d e la pou rs u ite d u traiteme n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
Patie n ts atte in ts d e le u c é mie p r o m y él o c y taire ai guë n ’ a y a n t p as ré pon d u a u x a u tres trait e me n ts
V o tre m é de c i n v o u s a d m i n istrera ARSENIC TRIOXYDE ARROW un e f o is p ar j ou r en p erf u si on. L o rs d e vo tre p r e m ier c y cle t h éra p e u ti qu e, v ou s pou rrez être traité(e) c h a q u e j ou r p e nd a n t 5 0 j o u rs au ma xi m u m o u j u s q u ’ à ce qu e vo tre mé d ecin j ug e qu e vo tre m a la d ie s ’ est a méli o rée. Si vo t re m a l a d ie r épon d au traiteme n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW, vou s rece v rez u n sec o n d c y cle d e 2 5 do ses ré p arties s u r 5 j ou r s p ar s e mai n e (s u i v i de 2 j ou rs d ’ i n terr up ti on ) p e n d a n t 5 semai n es. V o tre mé d ecin d éci d era d e la du rée e x acte d e la pou rs u ite d u traiteme n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW.
M o de et vo ie d’ a d m inist ra ti o n
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être d il u é d a n s un e s o l u ti o n c o n te n a n t d u g l u c o se o u u n e s o l u t i o n c on te n a n t du c h l o r u re d e s od i u m.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est a d m i n istré p ar vo tre m éd ecin o u v o t r e i n fir m i er/è r e. Il est a d m in istré au c o m p te - gou tte ( p erf u si on ) en i n tra v ei n e u se pendant 1 à 2 h e u res, m ais la p erf u si o n p e u t du rer p l u s lo ng te m p s en c as d’ a p p ariti o n d’ effets sec ond aires tels qu e bo uffées c ong esti v es et v erti g es.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW n e do it p as ê t re m é l a ng é a v ec o u a d m i n istré p ar le m ê m e t ub e d e p erf u si o n qu e d ' a u tres mé d ic a me n ts.
Si votre médecin vous a administré plus de ARSENIC TRIOXYDE ARROW qu’il n’aurait dû
V ou s pou rri e z res s e n tir les effets s u i v a n ts : c onvu lsi o n s, fai b lesse m u sc u laire et c on f u si on. D a n s ce cas, le trait em e n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être i mmé d iat e me n t i n terr o m p u et vo tre mé d ecin vou s do n n era u n traiteme n t c on tre le s u r do sa g e d’ arse n ic.
Si vou s a v ez d’ a u tres qu es t i on s s u r l ’u ti l isati o n d e ce mé d ic a me n t, de m a nd ez p l u s d’ i n f o r m at ion s à vo tre m é d ec i n o u à v o tre p h a r m ac i e n.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Appel e z im m édi a t e m ent vo tre m éd ec in o u vo tre i nfir m i e r/è r e si vo us re m a rqu e z les ef f ets indésir a bles sui va nts qui peu v ent être le si g ne d’une g r av e af fecti o n a ppelée « s y ndr o m e de différenci a t io n », p o tentielle m ent f a t a le :
· d iffic u lté à res p irer,
· qu i n te d e t ou x,
· dou le u r d a n s la po itri ne,
· fiè v re.
Appel e z im m édi a t e m ent vo tre m éd ec in o u vo tre i nfir m i e r/è r e si vo us re m a rqu e z un o u plusieurs des effe t s indésirables su iva nts, qui p e u v ent être le si g ne d’une r é a cti o n a ller g ique :
· d iffic u lté à res p irer,
· fiè v re,
· p rise d e po i d s s ub ite,
· réte n ti o n d ’ eau,
· p erte d e c on scie n ce,
· p al p itati on s ( b att e m e n ts ca r d ia qu es v i o l e n ts qu e vou s resse n t e z dan s la po itri n e).
Pe nd a n t le trait e m e n t p ar ARSENIC TRIOXYDE ARROW, il est po ssi b le qu e vou s p rése n tiez l ' un e d es ré a cti on s s u i v a n tes :
Très fré qu e n t ( pou v a n t t o u c h er p l u s d ’1 p ers onn e s u r 10 ) :
· fati gu e (é pu is e m e n t), dou le u r, fiè v re, m au x d e tête,
· n a u sées, v o miss e me n ts, d iarr h ées,
· ét ou r d iss e m en ts, dou le u rs m u sc u lair e s, e ngou r d isseme n t o u f o u r m i ll e m e nt,
· ér up ti o n c u t a n ée o u d é m a n g eais ons,
· a ug me n tati o n d u ta u x d e s u cre d a n s le s ang, œ d è m e ( g on fleme n t d û à u n e x cès d e fl u i d e),
· ess ou ffl e me n t, b atteme n ts car d ia qu es a c célér é s, tra c é a no rmal à l ’ ECG,
· d i m i nu tion d u po tassi u m o u d u m a gn és iu m d a n s le sang, tests a no r ma u x d e la f on cti o n h é p at i que don t e x cès d e b ilir ub i n e o u d e g amma glu t a m y ltra n sférase d a n s le s a n g.
Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
· d i m i nu ti o n d u no m b re d e cell u les sa n g u i n es ( p la qu ettes, g l obu les r oug es et/ o u b la n cs), a ug me n tati o n d u n o m b re d e g l obu les b l a n cs,
· friss on s, p rise d e po i ds,
· fiè v re du e à un e i n fecti o n et à d es n i v ea u x b as d e g l ob u les b la n cs, zon a,
· dou le u r d a n s la po itri n e, sai gn eme n t d a n s le pou m on, h y p o x ie ( n i v e au d ’ o x yg è n e b as), acc u m u lati o n d e li qu i d e a u t ou r d u cœ u r o u d u p o u m o n, p ressi o n sa ngu i n e b asse, r y t h m e c ar d ia que a no rmal,
· c onvu lsi o n, d ou le u r artic u l aire o u o sse u se, i n fl a mma t i o n d es v aissea u x sa ngu i ns,
· a ug me n tati o n d u s od i u m o u d u m a gn és iu m, c ét on es d a n s le sa n g e t les u ri n es (a c i do cét o se), tests a no rma u x d e la f on cti o n r é n ale, i n s u ffisa n ce ré n ale,
· ma u x d’ est o mac o u dou le u rs a bdo m i na les,
· r oug e u r d e la p ea u, v isa g e gon flé, v isi o n fl oue.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· infection pulmonaire, infection dans le sang,
· inflammation des poumons qui peut entraîner une douleur dans la poitrine et une difficulté à respirer, insuffisance cardiaque,
· déshydratation, confusion,
· maladie cérébrale (encéphalopathie, encéphalopathie de Wernicke) associée à diverses manifestations, notamment des difficultés à utiliser ses bras et ses jambes, des troubles de l’élocution et une confusion.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage, le flacon.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
La stabilité physico-chimique après dilution dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 48 heures au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Ce médicament ne doit pas être utilisé si vous constatez des particules visibles ou si la solution est décolorée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
· La substance active est :
Le trioxyde d’arsenic.......................................................................................................... 1 mg/mL
· Les autres composants sont : hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est une solution à diluer pour perfusion.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW est fourni dans des ampoules en verre sous forme de solution aqueuse concentrée stérile, limpide, incolore qui est préparée et diluée à l’hôpital et administrée par perfusion dans un vaisseau sanguin. Chaque boîte contient 10 ampoules en verre à usage unique. Chaque ampoule contient 10 mg de trioxyde d’arsenic.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
EUGIA PHARMA (MALTA) LTD
VAULT14, LEVEL 2,
VALLETTA WATERFRONT,
FLORIANA, FRN 1914
MALTE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
Fabricant
SVUS PHARMA A.S.
SMETANOVO NABREZI 1238/20A
HRADEC KRALOVE 500 02
REPUBLIQUE TCHEQUE
OU
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
FRANCE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
UNE TEC H NIQUE AS E PTIQUE DO I T ÊTRE STRICTEMENT OBSERVÉE DUR A NT L A MANIPU LA TION DE ARSENIC TRIOXYDE ARROW CA R IL NE C O NTIENT A U CUN C ON S ERVATE UR.
Diluti o n de ARSENIC TRIOXYDE ARROW
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être d il u é a v a n t a d m i ni strati on.
L e p ers onn el do it être f o rmé à m a n i pu ler et à d il u er le tri o x y d e d ' ar s e n ic et do i t p o rter d es v êteme n ts d e p r o tecti o n a pp r op riés.
O uv ert u re d e l ’ a m pou le : Te n ir l ’ a m pou le d e ARSENIC TRIOXYDE ARROW a v ec l a po i n te c o l o rée v ers le h a u t et face à vou s. Sec ou e r o u ta po ter l ’ a m pou le pou r faire p as s er d u li qu i d e d a n s la ti g e d e l’ a m pou le. Mai n te n a n t, a pp u y er a v ec vo tre p o u ce s u r la po i n te c o l o rée et cas s er l ’ a m pou le en mai n te n a n t fe r m e me n t l e reste d e l ’ a m pou le a v ec l ’ a u tre mai n.
Dil u ti o n : I n sérer s o i gn e u s e m e n t l ’ ai gu i l le d e la seri ngu e d a n s l ’ am pou le et as p irer t ou t le c on t e nu. ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it e n s u ite être i mmé d iat e me n t d il u é d a n s 10 0 à 2 5 0 mL d’ u n e s o l u ti o n i n jecta b le d e g l u c o se à 5 0 m g/ mL (5 % ) o u d ’ un e s o l u ti o n i n jecta b le d e c h l o r u re d e s od i u m à 9 m g/ mL ( 0,9 %).
T ou te fracti o n i nu ti l isée d e c h a qu e a m p ou le do it être jetée en res pe cta n t les me su res d e séc u r i té. Ne c on ser v er a ucun e fracti o n i nu tilisée pou r l ’ a d m i n istrer u ltérie u r e m en t.
Utilis a ti o n de ARSENIC TRIOXYDE ARROW
Usa g e i nd i v i d u el. ARSENIC TRIOXYDE ARROW n e do it p as ê t re m é l a ng é a v ec o u a d m i n istré en m êm e t e m p s et dan s la m ê me ligne i n tra v ei n e u se qu e d ' a u tres mé d ic a me n ts.
ARSENIC TRIOXYDE ARROW do it être a d m in istré en p erf u si o n i n tra v e i n e u se le n te d e 1 à 2 h e u res. La du rée d e la p erf u si o n p e u t être po rtée à 4 h e u res en cas d e ré a cti on s v as o m o tric e s. Il n ' est p as n éces s aire d e mettre en p lace u n cat h éter v ei neu x ce n tral.
La s o l u ti o n d i luée do it être li m p i d e et i nco l o re. L ’ a b se n ce d e p artic u les et d e d é co l o rati o n do it être c on tr ô lée v is u ell e m e n t dan s t ou te s o l u t i o n p are n térale a v a n t a d m in istrati on. Ne p as u tiliser la p ré p arati o n en cas d e p rés en ce d e p artic u les étra ng èr e s.
La stabilité physico-chimique après dilution dans des solutions de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et 48 heures au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Pr o cédure co rrec t e d’él i m in a ti o n
T ou t p r odu it no n u tilisé, t o u t él é m e n t e n tra n t en c on tact a v ec le p r odu it o u t o u t d éc h et do it être él i m i n é c on f o r m é me n t à la ré g l e m en tati o n en v i g u e u r.
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