Dernière mise à jour le 01/06/2026
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CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 17/07/2017
Ce médicament n'est ou ne sera bientôt plus disponible sur le marché.
Si vous prenez actuellement ce médicament, il vous est recommandé d'en parler avec votre médecin
ou avec votre pharmacien qui pourra vous orienter vers un autre traitement.
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquant, autre combinaison - code ATC : C07FX06.
CARVECORAL est utilisé chez les patients adultes pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique.
Plutôt que de prendre séparément des comprimés de carvédilol et d’ivabradine, vous prendrez un comprimé de CARVECORAL qui contient ces deux principes actifs à la même concentration.
CARVECORAL est une association de deux principes actifs, le carvédilol et l’ivabradine. Le carvédilol est un bêtabloquant. Les bêtabloquants ralentissent les battements du cœur, diminuent la force nécessaire à la contraction du cœur et diminuent la contraction des vaisseaux sanguins du cœur, du cerveau et de l’ensemble du corps.
L'action spécifique d'abaissement de la fréquence cardiaque de l'ivabradine contribue à améliorer le fonctionnement du cœur et le pronostic vital des patients insuffisants cardiaques chroniques.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Comprimé ( Composition pour un comprimé ) > carvédilol 6,25 mg ivabradine 7,5 mg sous forme de : chlorhydrate d'ivabradine
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s)
Code CIP : 34009 300 936 6 5
Déclaration d'arrêt de commercialisation : 31/03/2025
Cette présentation n'est pas agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
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Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : LES LABORATOIRES SERVIER
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
prescription initiale annuelle réservée à certains spécialistes
prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE
renouvellement non restreint
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure décentralisée
Code CIS : 6 336 515 8
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 04/03/2024
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Carvédilol.......................................................................................................................... 6,250 mg
Ivabradine (sous forme de chlorhydrate)............................................................................. 7,500 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (équivalent à 62, 095 de lactose)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune, hexagonal, (longueur de la diagonale 7,3 mm), gravé avec « CI3 » sur une face et sur l'autre face.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
CARVECORAL est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (classes NYHA II à IV) avec dysfonction systolique en substitution chez les patients adultes en rythme sinusal et contrôlés par la prise concomitante et à la même posologie d’ivabradine et de carvédilol.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, un le matin et un le soir.
CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôlés par des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanément quand le carvédilol et l’ivabradine sont prescrits à la dose optimale.
L’association fixe n’est pas adaptée à l’initiation d’un traitement.
Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit être faite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), en s’assurant que la dose optimale de carvédilol et d’ivabradine est maintenue pour le patient. Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposants carvédilol et ivabradine, en s’assurant que le carvédilol et l’ivabradine sont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)
Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent en dépit de la réduction de la dose.
Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux
Les données pharmacocinétiques et les études cliniques chez des patients présentant une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d'altération de la fonction rénale modérée à sévère (voir les sections 4.4 et 5.2).
Insuffisants hépatiques
Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attention particulière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)
CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2)
Sujet âgé
CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CARVECORAL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible pour CARVECORAL. La sécurité et l’efficacité du carvédilol, chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur le carvédilol sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Aucune donnée n’est disponible pour le traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable.
Mode d’administration
Voie orale.
CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas (voir rubrique 5.2).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ou à tout autre bêtabloquant.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance cardiaque instable/décompensée ou aiguë.
· Angor instable.
· Angor de Prinzmetal.
· Bloc auriculo-ventriculaire du 2 ème et du 3 ème degrés.
· Maladie du sinus (« sick sinus syndrome », dont bloc sino-auriculaire).
· Bradycardie sévère ou symptomatique ( · Infarctus aigu du myocarde.
· Choc cardiogénique.
· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).
· Affection vasculaire périphérique sévère (ex : syndrome de Raynaud).
· Hypotension sévère (pression artérielle systolique · Pathologie pulmonaire chronique obstructive avec obstruction bronchique.
· Episodes antérieurs d’asthme ou de bronchospasme.
· Acidose métabolique.
· Phéochromocytome non traité.
· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5).
· Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les
antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2).
· Association à la cimétidine ( voir rubrique 4.5).
· Association avec des antiarythmiques de classe I (à l'exception de la lidocaïne) ( voir rubrique 4.5).
· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mesure de la fréquence cardiaque
Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos chez les patients traités par ivabradine à fins de titration. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique 4.2).
Arythmies cardiaques
L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). CARVECORAL n’est donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du noeud sinusal.
Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels qu’exacerbation de l’angor, palpitations ou pouls irrégulier.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par CARVECORAL doit être attentivement reconsidéré.
Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.
Utilisation chez les patients présentant une bradycardie
CARVECORAL ne doit pas être administré chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 50 battements par minute (bpm) avant le début du traitement (voir rubrique 4.3).
Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose des monocomposants doit être diminuée afin de s’assurer que le patient est contrôlé par une dose optimale de carvédilol et d’ivabradine ou bien le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Association avec les inhibiteurs calciques
L’utilisation concomitante de CARVECORAL avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1).
Insuffisance cardiaque chronique
L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec CARVECORAL. CARVECORAL doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données avec l’ivabradine dans cette population.
CARVECORAL doit être utilisé avec précaution en association avec les glycosides de la digitale, du fait qu’ils peuvent comme le carvédilol ralentir la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).
Accident vasculaire cérébral (AVC)
En l’absence de données, l’utilisation de CARVECORAL est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.
Fonction visuelle
L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration doit se faire prudemment chez les patients présentant une rétinite pigmentaire.
Arrêt du traitement
La prise d’ivabradine peut être interrompue si cela s’avère nécessaire, cependant l’arrêt brutal d’un traitement avec un bêtabloquant doit être évité en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. L’arrêt du traitement par CARVECORAL doit être immédiatement suivi par la prise du carvédilol seul, afin d’assurer au patient un maintien de la dose optimale de carvédilol. La posologie du carvédilol seul doit être diminuée progressivement, par exemple en réduisant la dose quotidienne de moitié tous les trois jours. Si nécessaire, un traitement substitutif afin de prévenir l’aggravation de l’angor doit être initié en même temps. Si le patient présente des symptômes, la posologie devra être diminuée plus lentement.
Fonction rénale en cas d’insuffisance cardiaque congestive
Une altération réversible de la fonction rénale a été observée sous traitement par le carvédilol dans l’insuffisance cardiaque chronique chez les patients dont la pression artérielle est basse (pression artérielle systolique Un suivi de la fonction rénale est recommandé chez les patients en insuffisance cardiaque chronique dans la pression artérielle systolique est
Patients hypotendus
Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle systolique Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques
Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise de CARVECORAL.
Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT
L’utilisation de CARVECORAL doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.
La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointe.
Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur
Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.
Patients diabétiques
Le carvédilol peut masquer les signes et les manifestations d’une hypoglycémie aiguë. Une altération du contrôle glycémique peut survenir occasionnellement chez les patients diabétiques en relation avec l’utilisation du carvédilol. Par conséquent, une surveillance attentive des patients diabétiques traités par CARVECORAL est nécessaire par des dosages glycémiques réguliers et au besoin une adaptation des doses des médicaments anti-diabétiques (voir rubrique 4.5).
Maladie artérielle périphérique
Les bêtabloquants pouvant accélérer ou aggraver l’état des patients souffrant de troubles artériels périphériques, CARVECORAL doit donc être utilisé avec précaution. Il en est de même chez les patients avec un syndrome de Raynaud, dont les symptômes peuvent être exacerbés ou aggravés. CARVECORAL est contre indiqué en cas de maladie artérielle périphérique sévère (voir rubrique 4.3).
Anesthésie et chirurgie lourde
Les bêtabloquants réduisent le risque de survenue d’arythmies en cours d’anesthésie mais le risque d’hypotension peut être majoré. La prudence est donc de mise avec l’usage de certains produits anesthésiques du fait de la synergie négative entre les effets inotropes du carvédilol et les produits anesthésiques (voir rubrique 4.5).
Thyrotoxicose/Hyperthyroïdie
Les bêtabloquants tels que le carvédilol peuvent masquer les symptômes d’une hyperthyroïdie et les symptômes de thyrotoxicose.
Lentilles de contact
Les patients porteurs de lentilles de contact et traités par CARVECORAL doivent être informés de la possible diminution de la sécrétion lacrymale due à la présence du carvédilol.
Hypersensibilité
CARVECORAL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents de réactions sévères d’hypersensibilité ainsi que chez ceux en cours de désensibilisation car les bêtabloquants, tels que le carvédilol, peuvent à la fois augmenter la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la sévérité des réactions d’hypersensibilité.
Risque de réaction anaphylactique
Sous bêtabloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des expositions répétées, qu’elles soient accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques. De tels patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’épinéphrine utilisés pour traiter une réaction allergique.
Réactions cutanées sévères (SCARs)
De très rares cas de réactions cutanées sévères tels que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été rapportés pendant le traitement avec carvédilol (voir rubrique 4.8). CARVECORAL doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent des réactions indésirables cutanées sévères pouvant être attribuées à CARVECORAL.
Psoriasis
Chez les patients ayant un psoriasis ou des antécédents familiaux de psoriasis avec un traitement par des bêtabloquants, CARVECORAL ne doit être prescrit qu’après évaluation attentive de la balance bénéfices/risques car les bêtabloquants peuvent aggraver les manifestations cutanées.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome, un traitement par un agent alpha-bloquant doit être débuté avant l’utilisation de toute bêtabloquant. Bien que le carvédilol ait à la fois une activité pharmacologique alpha et bêtabloquant, il n’y a pas de données disponibles concernant l’usage de carvédilol dans ces conditions. Par conséquent, la prudence est de mise en cas d’administration de CARVECORAL chez les patients suspectés de phéochromocytome.
Thrombocytopénie
CARVECORAL n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie (voir rubrique 4.8).
Précautions complémentaires
En l'absence de données cliniques suffisantes, le carvédilol ne doit pas être administré aux patients ayant une hypertension labile ou secondaire, une hypotension orthostatique, une myocardite aiguë une sténose des valves cardiaques ou des voies d’éjection ventriculaires, avec un retentissement hémodynamique, une maladie artérielle périphérique évoluée ou chez les patients recevant de façon concomitante un antagoniste du récepteur alpha 1 ou un agoniste du récepteur alpha 2.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CARVECORAL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.
Sportifs
Cette spécialité contient le principe actif carvédilol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction entre le carvédilol et l’ivabradine n'a été observée dans l'étude d'interaction réalisée chez des volontaires sains. Une information sur les interactions avec d'autres produits connus pour interagir avec les monocomposants est fournie ci-dessous.
L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.
Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants).
En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.
Les études d’interactions ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).
Le carvédilol est à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent la biodisponibilité des médicaments transportés par la glycoprotéine P pourrait être augmentée si le carvédilol est administré de façon concomitante. De plus la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Les inhibiteurs et les inducteurs des iso enzymes du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent altérer le métabolisme systémique et pré-systémique du carvédilol de façon stéréo-sélective ce qui peut réduire ou élever la concentration du R.carvédilol et du S.carvédilol (voir rubrique 5.2).
Quelques-unes de ces modalités d'interaction qui ont été observées chez les patients ou chez les sujets sains sont énumérées plus bas. Cependant cette liste n'est pas exhaustive.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
Interaction connue avec le produit
Composé
Interaction avec d'autres médicaments
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et le néfazodone
Ivabradine : associations contre-indiquées
Interaction pharmacocinétique : l'usage concomitant de l'ivabradine avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4 est contre-indiqué. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l’exposition plasmatique à l'ivabradine de sept à huit fois (voir rubrique 4.3)
Inhibiteurs modérés de CYP3A4 (diltiazem, vérapamil)
L'ivabradine : association contre-indiquée
Interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique : des études spécifiques d’interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l’association de l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm (voir rubrique 4.3).
Carvédilol : association nécessitant des précautions d’emploi
Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques : Des cas isolés de troubles de la conduction (entraînant rarement un effet hémodynamique) ont été observés avec l’administration concomitante de carvédilol et diltiazem ou de vérapamil.
Comme avec les autres bêta bloquants, l’administration concomitante par voie orale de carvédilol et des inhibiteurs des canaux calciques de type vérapamil ou diltiazem, doit conduire à surveiller l’ECG et la pression artérielle car l’administration concomitante de carvédilol avec ces substances peut majorer le risque de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
Cimétidine
Carvédilol : association contre-indiquée
L'association du carvédilol avec la cimétidine entraîne une augmentation de l'exposition au carvédilol, en réduisant son métabolisme hépatique. Un autre antisécrétoire gastrique doit être utilisé (voir la rubrique 4.3).
Antiarythmiques de classe I : (cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, hydroquinidine méxilétine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïne))
Carvédilol : association contre-indiquée
Effet inotrope négatif associé à un risque de décompensation cardiaque (synergie des effets) (voir la rubrique 4.3).
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
Interaction connue avec le produit
Composé
Interaction avec d'autres médicaments
Médicaments allongeant l’intervalle QT
Médicaments cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT (exemple : bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
Médicaments non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT (exemple : pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine par voie intraveineuse, halopéridol)
Ivabradine : association déconseillée
L'usage concomitant de médicaments cardio-vasculaires ou non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT avec l’ivabradine doit être évité car l'allongement de l'intervalle QT peut-être majoré par la diminution du rythme cardiaque. Si l'association paraît nécessaire une surveillance cardiaque étroite est requise (voir rubrique 4.4).
Carvédilol : association avec l’amiodarone nécessitant des précautions d’emploi
Une étude in vitro menée sur des microsomes hépatiques humains a montré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. La concentration minimale de R- et S-carvédilol a été augmentée de façon significative par un facteur de 2,2 chez les patients insuffisants cardiaques recevant de façon concomitante le carvédilol et l'amiodarone, par rapport aux patients recevant le carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été attribué à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone, qui est un puissant inhibiteur du CYP2C9. Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement accompagnés d'un effet hémodynamique) ont été observés quand le carvédilol était administré avec l'amiodarone. L'administration concomitante de carvédilol et d’amiodarone par voie orale doit être surveillée attentivement (ECG et pression artérielle) car une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés peu de temps après l’initiation du traitement lors de l’utilisation concomitante de bêta-bloquants (tels que le carvédilol) avec l'amiodarone.
Carvédilol : association avec l'halopéridol et l'érythromycine par voie intraveineuse nécessitant des précautions d’emploi
Le risque de torsades de pointes est accru en raison de l'effet bradycardisant du bêta-bloquant.
Une surveillance clinique et par électrocardiogramme est nécessaire.
Fingolimod
Carvédilol : association déconseillée
L’utilisation concomitante du fingolimod et du carvédilol peut entraîner une augmentation d'une bradycardie excessive, pouvant être fatale. Les bêta-bloquants sont particulièrement à risque car ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Surveillance clinique et ECG en continu au cours des 24 heures suivant la première dose.
Jus de pamplemousse
Ivabradine : association déconseillée
L’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.
Carvédilol : association déconseillée
La consommation en une fois de 300 ml de jus de pamplemousse entraîne une augmentation par un facteur de 1,2 de l'ASC du carvédilol par rapport à de l'eau. Bien que la pertinence clinique ne soit pas établie, les patients doivent éviter de consommer du jus de pamplemousse de façon concomitante, au moins jusqu'à ce qu'une relation dose-réponse stable soit établie.
Alcool
Carvédilol : association déconseillée
La consommation d'alcool a des effets hypotenseurs aigus pouvant amplifier la réduction de la pression artérielle induite par le carvédilol. Le carvédilol étant soluble dans l'éthanol, la présence d'alcool pourrait affecter la vitesse et/ou le niveau d'absorption intestinale du carvédilol. De plus, le carvédilol est partiellement métabolisé par le CYP2E1, une enzyme connue pour être induite et inhibée par l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Interaction connue avec le produit
Composé
Interaction avec d'autres médicaments
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (autre que le diltiazem et le vérapamil,) par exemple fluconazole
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
Enzymes inducteurs du cytochrome P 450
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mg d’ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l’ivabradine.
Carvédilol : association avec la rifampicine nécessitant des précautions d'emploi
Dans une étude chez 12 volontaires sains recevant de la rifampicine avec du carvédilol, une réduction de la concentration plasmatique de carvédilol d'environ 70 % a été observée très probablement par induction de la P-glycoprotéine. Il en a résulté une diminution de l'absorption intestinale de carvédilol et un effet antihypertenseur.
Il convient de surveiller étroitement l'activité bêta-bloquante chez les patients recevant de façon concomitante le carvédilol et la rifampicine.
Fluoxétine et Paroxétine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Dans une étude randomisée en cross-over chez 10 patients en insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de carvédilol avec de la fluoxétine un inhibiteur puissant du CYP 2D6 a entraîné une inhibition stéréo sélective du métabolisme de carvédilol avec l'augmentation de 77 % de l’ASC moyenne de l’énantiomère R, et une augmentation non significative de 35 % de l'ASC de l'énantiomère S par rapport au groupe recevant le placebo. Cependant aucune différence dans la survenue d’effets indésirables, sur la pression artérielle ou sur le rythme cardiaque n'a été relevée entre les deux groupes de traitements.
L'effet d'une prise unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 sujets sains après une administration unique par voie orale. Malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et au S-carvédilol, aucun effet clinique n'a été observé chez ces sujets sains.
Digitaliques (digoxine, digitoxine)
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Certaines études ont montré une augmentation de l'exposition à la digoxine pouvant atteindre 20 % chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Chez les patients, un effet significativement plus marqué a été observé chez les hommes par rapport aux femmes. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux de digoxine lors de l'initiation, de l'ajustement ou de l'arrêt de CARVECORAL (voir la rubrique 4.4). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse. La prise combinée de bêta-bloquants et de digoxine peut entraîner une prolongation additive du temps de conduction auriculo-ventriculaire (AV).
Ciclosporine et Tacrolimus
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Deux études conduites chez des patients ayant subi une transplantation rénale et cardiaque et recevant de la ciclosporine par voie orale ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine à la suite de l'introduction d'un traitement par carvédilol. Carvédilol semble augmenter l'absorption de la ciclosporine administrée par voie orale en inhibant l'activité de la glycoprotéine P située dans l'intestin. Afin de maintenir des taux thérapeutiques, une réduction de la dose de ciclosporine est nécessaire chez environ 30 % des patients tandis que d’autres patients ne nécessitent pas d'ajustement de la dose. En moyenne la dose chez ces patients est réduite d'environ 20 %. En raison d'une très grande variabilité individuelle de la dose chez les patients il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine après le début du traitement par CARVECORAL afin que la dose de ciclosporine soit adaptée de façon adéquate. Aucune interaction entre le carvédilol et l’administration intraveineuse de ciclosporine n'est attendue.
De plus, il a été démontré que le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme du carvédilol. Le tacrolimus étant un substrat de la glycoprotéine P et du CYP3A4, sa pharmacocinétique peut également être affectée par le carvédilol par le biais de ces mécanismes d'interaction.
Insuline ou agents hypoglycémiants oraux
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les médicaments ayant un effet bêtabloquant peuvent favoriser les effets hypoglycémiants de l'insuline et des antidiabétiques oraux. Les symptômes d'hypoglycémie (particulièrement tachycardie et palpitation) peuvent être masqués ou atténués. En conséquence les taux de glucose sanguin doivent être surveillés étroitement chez les patients recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.4).
Dépléteurs des catécholamines
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Les patients prenant à la fois un bêtabloquant (tel que le carvédilol) et un médicament qui peut dépléter les catécholamines (par exemple réserpine, guanéthidine, méthyldopa, guanfacine et inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l'exception des inhibiteurs de la monoamine oxydase B)) doivent être soigneusement suivis pour détecter une hypotension et/ou une bradycardie sévère.
Clonidine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
L'administration concomitante de clonidine avec des bêtabloquants (tels que carvédilol) peut majorer les effets sur la pression artérielle et sur le ralentissement de la fréquence cardiaque. Quand un traitement concomitant avec des bêtabloquants et de la clonidine doit être arrêté, le bêtabloquant doit être interrompu le premier. La clonidine peut être arrêtée plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement la dose.
Dihydropyridine
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
L’administration concomitante de dyhydropyridines et de carvédilol doit être soigneusement surveillée car des épisodes d’insuffisance cardiaque et d’hypotension sévère ont été rapportés dans cette situation.
Produits anesthésiques
Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi
Une surveillance attentive des signes vitaux est recommandée du fait des effets synergiques inotrope négatif et hypotenseur de carvédilol avec les produits anesthésiques.
Broncho dilatateurs bêta-agonistes
Carvédilol association nécessitant des précautions d'emploi
Les bêtabloquants non cardio-sélectifs antagonisent les effets bronchodilatateurs des agonistes des bêta-récepteurs. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Diurétiques hypokaliémants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse)
Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi
L’hypokaliémie peut accroître le risque d’arythmie. L’ivabradine pouvant entraîner une bradycardie, l’association d’une hypokaliémie et d’une bradycardie est un facteur favorisant la survenue d’arythmies sévères, particulièrement chez les patients avec un syndrome du QT long qu’il soit congénital ou induit.
Inhibiteurs de l’acetylcholinestérase ; (galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium)
Carvédilol association nécessitant des précautions d'emploi
Risque de bradycardie excessive (effets bradycardisants additifs).
Une surveillance clinique et biologique régulière est nécessaire, en particulier au début du traitement.
Associations à prendre en compte (en raison du carvédilol)
Interaction connue avec le produit
Interaction avec d’autres médicaments
Médicaments antihypertenseurs
Comme avec d’autres agents bêtabloquants, le carvédilol peut potentialiser les effets d’autres médicaments administrés concomitamment et ayant un effet antihypertenseur (par exemple les antagonistes des récepteurs alpha1) ou responsables d’hypotension au titre de leurs effets secondaires (antidépresseurs tricycliques neuroleptiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
L’administration concomitante d’AINS et de bêtabloquants peut entrainer une élévation de la pression artérielle et une moindre capacité à contrôler la pression artérielle. L’effet antihypertenseur du carvédilol est diminué du fait de la rétention hydro-sodée.
Estrogènes et corticostéroïdes
L’activité anti hypertensive du carvédilol peut être réduite du fait de la rétention hydro sodée chez les patients dont la pression artérielle est stabilisée et qui reçoivent un traitement additionnel par estrogènes ou corticostéroïdes.
Nitrates
Les nitrates majorent l’effet hypotenseur.
Sympathico-mimétiques avec un effet alpha et bêta-mimétique
Les sympathico-mimétiques avec un effet alpha et béêta-mimétique majorent le risque d’hypotension et de bradycardie excessive.
Ergotamine
Augmentation de la vaso-constriction.
Médicaments bloquant la jonction neuro-musculaire
Majoration du blocage neuro-musculaire.
Bêtabloquants administrés en collyres
L’usage concomitant de carvédilol et de collyres à base de bêtabloquants peut être responsable d’effets secondaires, avec les bêtabloquants présentant un risque particulier de bradycardie excessive.
Barbituriques
L’administration concomitante de carvédilol et de barbituriques peut entraîner une diminution de l’efficacité du carvédilol du fait d’une induction enzymatique.
Lidocaïne
Effet inotrope négatif associé à un risque de décompensation cardiaque.
Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (effets additifs).
Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêtabloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).
Grossesse
En raison des données existantes sur les monocomposants, l’utilisation de CARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les données concernant l’usage du carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l’animal ont montré un effet tératogène (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel de l’usage du carvédilol chez l’homme est inconnu. Les bêtabloquants réduisent la perfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort fœtale intra-utérine et des accouchements de fœtus immatures et prématurés. De plus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque de complications cardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la période post-natale.
Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
Allaitement
CARVECORAL est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3)
Des études chez l’animal montrent que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez le rat. Il n’a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.
Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité avec l’utilisation de CARVECORAL.
Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ont montré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avec l’ivabradine n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
A partir des données existantes avec les mono-composants, l'usage de CARVECORAL peut affecter l'attitude à conduire ou à utiliser des machines.
En raison de la variabilité des réactions individuelles au carvédilol (tels que sensation vertigineuse, fatigue ou altération de la vigilance), l'aptitude à conduire ou à utiliser les machines peut être altérée. Ceci est particulièrement vrai au début du traitement, à l'augmentation de la dose, lors du passage à une nouvelle préparation ou lorsque le carvédilol est pris conjointement avec de l'alcool.
L'ivabradine n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une étude spécifique visant à évaluer l'influence potentielle de l'ivabradine sur l'aptitude à conduire a été réalisée chez des volontaires sains et aucune altération de l'aptitude à conduire n'a été mise en évidence. Cependant, des cas d'altération de l'aptitude à conduire en raison de symptômes visuels ont été signalés après la mise sur le marché.
L'ivabradine peut entraîner des phénomènes lumineux transitoires consistant principalement en des phosphènes (voir la rubrique 4.8). La survenue éventuelle de ces phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines dans des situations où des variations soudaines de l'intensité lumineuse sont susceptibles de se produire, en particulier lors de la conduite de nuit.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables du carvédilol n'est pas dose dépendante à l'exception des sensations vertigineuses, des perturbations visuelles et de la bradycardie.
Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, sont des phénomènes lumineux (phosphènes) (14,5%) et une bradycardie (3,3%). Ils sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par carvédilol et ivabradine pris séparément et sont classés suivant la classification MedDRA, selon les fréquences suivantes : très fréquent ( ≥ 1/10); fréquent ( ≥ 1/100 à ≥ 1/1000 à ≥ 1/10 000 à
Classification MedDRA
Système Organe Classe
Dénomination des effets indésirables
Fréquence
Carvédilol
Ivabradine
Infections et infestations
Bronchite
Fréquent
-
Pneumonie
Fréquent
-
Infections des voies aériennes supérieures
Fréquent
-
Infections des voies urinaires
Fréquent
-
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Fréquent
-
Éosinophilie
-
Peu fréquent
Thrombopénie
Rare
-
Leucopénie
Très rare
-
Affections du système immunitaire
Réaction allergique (hypersensibilité)
Très rare
-
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypercholestérolémie
Fréquent
-
Contrôle anormal de la glycémie (hyperglycémie ou hypoglycémie) chez des patients diabétiques
Fréquent
-
Diabète
Fréquent
-
Hyperuricémie
-
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Humeur dépressive, dépression
Fréquent
-
Troubles du sommeil, cauchemars
Peu fréquent
-
Confusion mentale
Peu fréquent
-
Affections du système nerveux
Céphalée
Très fréquent
Fréquent
Sensation vertigineuse
Très fréquent
Fréquent
Syncope
Fréquent
Peu fréquent*
Présyncope
Fréquent
-
Paresthésies
Peu fréquent
-
Affections oculaires
Phénomènes lumineux (Phosphènes)
-
Très fréquent
Défauts visuels
Fréquent
Peu fréquent*
Irritation des yeux
Fréquent
-
Vision trouble
-
Fréquent
Production lacrymale réduite
Fréquent
-
Diplopie
-
Peu fréquent*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Vertige
-
Peu fréquent
Affections
cardiaques
Insuffisance cardiaque
Très fréquent
-
Bradycardie
Fréquent
Fréquent
Hypervolémie (surcharge liquidienne)
Fréquent
-
Bloc AV du premier degré (intervalle PQ prolongé à l'électrocardiogramme)
-
Fréquent
Extrasystoles ventriculaires
-
Fréquent
Fibrillation auriculaire
-
Fréquent
Angine de poitrine
Peu fréquent
-
Palpitations
-
Peu fréquent
Extrasystoles supraventriculaires
-
Peu fréquent
Bloc AV
Peu fréquent
-
Bloc AV du second degré
-
Très rare
Bloc AV du troisième degré
-
Très rare
Maladie du sinus
-
Très rare
Affections vasculaires
Hypotension
Très fréquent
Peu fréquent*, (possiblement lié à la bradycardie)
Hypotension orthostatique
Fréquent
-
Perturbations de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, majoration d’une claudication intermittente et Syndrome de Raynaud)
Fréquent
-
Hypertension
Fréquent
-
Pression artérielle mal contrôlée
-
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Fréquent
Peu fréquent
Œdème pulmonaire
Fréquent
-
Asthme chez des patients prédisposés
Fréquent
-
Congestion nasale, symptômes pseudo grippaux
Rare
-
Sibilances
Rare
-
Affections gastro-intestinales
Nausées
Fréquent
Peu fréquent
Diarrhée
Fréquent
Peu fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Peu fréquent*
Vomissement
Fréquent
-
Dyspepsie
Fréquent
-
Constipation
Peu fréquent
Peu fréquent
Bouche sèche
Rare
-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions cutanées (telles qu’exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit et transpiration augmentée)
Peu fréquent
-
Réactions de type lichen plan, psoriasis ou éruption psoriasiforme (survenant plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement). Des lésions préexistantes peuvent aussi s’aggraver
Peu fréquent
-
Alopécie
Peu fréquent
-
Angioedème
-
Peu fréquent*
Rash
-
Peu fréquent*
Érythème
-
Rare*
Prurit
-
Rare*
Urticaire
-
Rare*
Réactions cutanées sévères (telles que érythème polymorphe, syndrome de Steven- Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
Très rare
-
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Extrémités douloureuses
Fréquent
-
Goutte
Fréquent
-
Spasmesmusculaires
-
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale et fonction rénale anormale chez des patients avec une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente
Fréquent
-
Troubles mictionnels
Fréquent
-
Incontinence urinaire chez la femme
Très rare
-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, fatigue
Très fréquent
Peu fréquent* (pouvant être liée à une bradycardie)
Douleur
Fréquent
-
Œdème
Fréquent
-
Malaise (possiblement en rapport avec la bradycardie)
-
Rare*
Investigations
Gain pondéral
Fréquent
-
Créatinine sanguine augmentée
-
Peu fréquent
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
-
Peu fréquent
ALT, AST et GGT (gamma-glutamyltranspeptidase) augmentées
Très rare
-
Affections des organes de reproduction et du sein
Impuissance, dysérection
Peu fréquent
-
* Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques
Description de certains effets indésirables
Carvédilol
Sensations vertigineuses, syncopes, céphalées et asthénie sont en général légers et surviennent le plus souvent en début de traitement.
Une insuffisance cardiaque est un événement fréquemment rapporté à la fois chez les patients traités par un placebo et chez les patients traités avec carvédilol (14,5 % et 15,4 % respectivement, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).
Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédilol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique avec une pression artérielle basse, une affection cardiaque ischémique, une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale basale(voir rubrique 4.4).
Les bêta-bloquants non sélectifs, en particulier, peuvent entraîner l'apparition d'un diabète manifeste sur un diabète latent l’aggravation d’un diabète et une perturbation du contrôle de la glycémie. L'équilibre glycémique peut aussi être légèrement perturbé pendant un traitement par le carvédilol mais cette éventualité n'est pas fréquente.
Un arrêt sinusal peut survenir chez les patients qui y sont prédisposés (par exemple les patients âgés ou les patients présentant une bradycardie préexistante, un dysfonctionnement du nœud sinusal ou un bloc auriculo-ventriculaire).
Le carvédilol peut causer des hallucinations.
Le carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Cette incontinence est résolutive à l'arrêt du traitement.
Ivabradine
Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général durant les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5 %) ou après le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.
Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études contrôlées de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins 3 mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26, 95% CI [1,15-1,39]).
Dans l'étude SHIFT, un plus grand nombre de patients ont présenté des épisodes d'augmentation de la pression artérielle sous ivabradine (7,1 %) par rapport aux patients sous placebo (6,1 %). Ces épisodes sont survenus le plus souvent peu de temps après une modification du traitement de l'hypertension artérielle, étaient transitoires et n'ont pas affecté l'effet du traitement par ivabradine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:.
4.9. Surdosage
Aucune information concernant le surdosage chez l’homme n’est disponible pour CARVECORAL.
Symptômes
LIES AU CARVEDILOL :
En cas de surdosage peuvent survenir : une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt sinusal ou encore un arrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, des troubles de la conscience et une épilepsie généralisée peuvent également être observés.
LIES A L'IVABRADINE:
Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique 4.8.).
Conduite à tenir
En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire. L'absorption de carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite dans les 4 heures après ingestion grâce au lavage gastrique par charbon actif et par vomissements induits.
Les patients doivent être placés en position couchée sur le dos. Une injection intraveineuse d'atropine peut être administrée lorsqu'une bradycardie sévère apparait. Cette bradycardie doit être traitée de façon symptomatique dans un centre spécialisé. Pour renforcer la fonction ventriculaire l'administration par voie intraveineuse de glucagon ou d'agents sympathicomimétiques (par exemple dobutamine, isoprénaline, orciprénaline, adrénaline selon le poids corporel et l'effet) est recommandée. Dans l'éventualité de la survenue d'une bradycardie avec une mauvaise tolérance hémodynamique, le traitement symptomatique incluant des bêta-stimulants par voie intraveineuse tels que l'isoprénaline peut être envisagée. Une hypotension sévère peut être traitée avec l'administration de solutés intraveineux.
Si un effet inotrope positif est nécessaire, des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que milrinone peuvent être envisagés. En cas de bradycardie résistant aux traitements médicamenteux l'initiation d'un traitement par pacemaker peut-être nécessaire. Si la vasodilatation périphérique domine dans le tableau d’intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire avec une surveillance continue de la circulation.
En cas de bronchospasme, des bêta-sympathicomimétiques (en aérosols ou par voie intraveineuse) doivent être administrés ou de l’aminophylline administrée par voie intraveineuse lente ou par perfusion.
En cas de survenue de manifestations comitiales, l'injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.
Dans les cas de surdosage sévère avec des symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période de temps suffisamment longue car une prolongation de la demi-vie d'élimination et une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds est attendue. En conséquence le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient se soit stabilisé. La durée du traitement dépend de la sévérité du surdosage.
Le Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse car le produit actif ne peut pas être dialysé probablement en raison de son haut degré de fixation aux protéines plasmatiques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.
Carvédilol
Mécanisme d’action
Le carvédilol, un mélange racémique de deux énantiomères (R- et S-carvédilol), est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques alpha et bêta ayant plusieurs actions. L’inhibition des récepteurs adrénergiques bêta est associé à l'énantiomère S et n'est pas sélective vis-à-vis des récepteurs adrénergiques bêta 1 et bêta 2, alors que les deux énantiomères ont les mêmes propriétés inhibitrices spécifiques au niveau des récepteurs adrénergiques alpha 1. À des concentrations plus élevées, le carvédilol exerce également une activité inhibitrice faible à modérée sur les canaux calciques. Il n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et (comme le propranolol) il possède des propriétés stabilisatrices de membrane.
Effets pharmacodynamiques
Le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique en inhibant de façon sélective les récepteurs adrénergiques alpha1. Grâce à son action bêta-bloquante, le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui a pour effet de diminuer la libération de rénine et de limiter la rétention hydrique. Il atténue l'augmentation de la pression artérielle induite par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs adrénergiques alpha1, mais pas celle induite par l'angiotensine II. L'activité de blocage des canaux calciques du carvédilol peut augmenter le flux sanguin dans des lits vasculaires spécifiques tels que la circulation cutanée.
Le carvédilol a des effets protecteurs sur les organes, qui sont probablement dus, au moins en partie, à des propriétés autres que son action de blocage des récepteurs adrénergiques. Il possède de puissantes propriétés antioxydantes associées aux deux énantiomères, piège les radicaux réactifs de l'oxygène et a des effets antiprolifératifs sur les cellules musculaires lisses vasculaires humaines.
Le carvédilol n'a pas d'effet indésirable sur le profil lipidique.
Efficacité et sécurité clinique
Effets hémodynamiques et métaboliques
Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :
· Le carvédilol abaisse la pression artérielle chez les patients hypertendus en bloquant les récepteurs bêta et en induisant une vasodilatation médiée par les récepteurs alpha1, sans augmentation concomitante de la résistance périphérique totale, comme observé avec les agents bêta-bloquants purs.
· La fréquence cardiaque est légèrement diminuée,
· La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,
· Il a été démontré que le carvédilol maintient le débit systolique et réduit la résistance périphérique totale, sans compromettre les apports sanguins vers des organes et des lits vasculaires distincts, par exemple les reins, les muscles squelettiques, les avant-bras, les jambes, la peau, le cerveau ou l'artère carotide. L'incidence du refroidissement des extrémités et de la fatigue précoce au cours d'une activité physique est réduite.
· Plusieurs études en ouvert ont montré que le carvédilol est efficace chez les patients ayant une hypertension rénale, une insuffisance rénale chronique, sous hémodialyse ou ayant subi une transplantation rénale. Le carvédilol entraîne une réduction progressive de la pression artérielle les jours de dialyse et les jours sans dialyse, et les effets hypotenseurs sont comparables à ceux observés chez des patients dont la fonction rénale est normale.
· Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Des études hémodynamiques aiguës ont démontré que le carvédilol réduit de façon significative la demande en oxygène du myocarde et la suractivité sympathique, et réduit à la fois la précharge (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire occluse) et la postcharge (résistance périphérique totale) cardiaques, ce qui entraîne une amélioration des fonctions systolique et diastolique ventriculaires gauches, sans modification substantielle du débit cardiaque.
· Le carvédilol n'a pas d'effets indésirables sur les facteurs de risque métabolique de coronaropathie. Il n'altère pas le profil lipidique sérique normal et, chez les patients hypertendus présentant une dyslipidémie, des effets favorables sur les lipides sériques ont été signalés après un traitement oral de six mois.
Insuffisance cardiaque chronique
· Le carvédilol réduit de façon significative la mortalité et les hospitalisations et améliore les symptômes et la fonction ventriculaire gauche chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique ischémique ou non ischémique. L'effet du carvédilol dépend de la dose.
· Le carvédilol réduit la morbidité et la mortalité chez les patients dialysés présentant une cardiomyopathie dilatée, ainsi que la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ou la première hospitalisation chez les patients insuffisants cardiaques présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée non dépendante de la dialyse. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées par placebo ayant inclus un grand nombre de patients (> 4 000) présentant une insuffisance rénale chronique légère à modérée étaye la prise d'un traitement par carvédilol chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique pour réduire les taux de mortalité toutes causes ainsi que les événements liés à l'insuffisance cardiaque.
Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients). Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d’éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo versus 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L’occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L’évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque pour cause cardio vasculaire, et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L’incidence des effets secondaires sévères dans l’étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l’initiation du traitement, l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).
Population pédiatrique
· La sécurité et l'efficacité du carvédilol chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies en raison du nombre et de la taille limités des études. Les études disponibles sont axées sur le traitement de l'insuffisance cardiaque pédiatrique, dont les caractéristiques et l'étiologie diffèrent de celles de la maladie chez l'adulte. En raison du faible nombre de participants par rapport aux études menées chez l'adulte et de l'absence générale de schéma posologique optimal pour les enfants et les adolescents, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir un profil de sécurité pédiatrique pour le carvédilol.
Ivabradine
Mécanisme d’action
L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I f qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.
L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I h qui s’apparente au courant cardiaque I f. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant I h par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).
Effets pharmacodynamiques
La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).
Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :
· dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;
· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la sécurité de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l’étude SHIFT.
L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.
Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.
L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.
Ivabradine
(N=3241)
n (%)
Placebo
(N=3264)
n(%)
Risque relatif
[IC : 95%]
p-value
Critère principal combiné
793 (24.47)
937 (28.71)
0.82 [0.75; 0.90]
Composantes du critère combiné :
mortalité CV
hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque
449 (13.85)
514 (15.86)
491 (15.04)
672 (20.59)
0.91 [0.80; 1.03]
0.74 [0.66; 0.83]
0.128
Autres critères secondaires :
mortalité toutes causes
décès par insuffisance cardiaque
hospitalisation
toutes causes
-hospitalisation pour raisons cardio-vasculaires
503 (15.52)
113 (3.49)
1231 (37.98)
977 (30.15)
552 (16.91)
151 (4.63)
1356 (41.54)
1122 (34.38)
0.90 [0.80; 1.02]
0.74 [0.58;0.94]
0.89 [0.82;0.96]
0.85 [0.78; 0.92]
0.092
0.014
0.003
0.0002
La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l’étiologie ischémique ou non de l’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d’hypertension.
Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).
Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l’ensemble des patients traités par bêtabloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]).
Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose cible recommandée de bêtabloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).
Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].
Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.
Population pédiatrique
Ivabradine
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[ mois, 36 âgés de [1 à 3[ ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d’insuffisance cardiaque chronique et d’une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l’ivabradine (ratio 2 :1).
La dose d’instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[ mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.
La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).
Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1-3[ans, [3-18[ ans pesant moins de 40 kg et [3-18[ pesant 40 kg ou plus.
La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.
Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.
Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l’efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vasculaire chez les enfants n’ont pas été étudiées.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les taux d’absorption de l'ivabradine et du carvédilol dans CARVECORAL ne sont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degré d'absorption de l'ivabradine et du carvédilol quand ils sont pris seuls en monothérapie.
Carvédilol
Absorption
La biodisponibilité absolue du carvédilol administré oralement est approximativement de 25 %. La concentration plasmatique maximale est atteinte approximativement 1 heure après l'administration. La prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilité bien qu’elle augmente le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale.
Le carvédilol est un racémique et l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, sa biodisponibilité orale absolue étant de 15 % par rapport à 31 % pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ 2 fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat de la glycoprotéine P, un transporteur d'efflux. Le rôle de la glycoprotéine P dans l'élimination du carvédilol a également été confirmé in vivo chez des sujets sains.
Distribution
Le carvédilol est hautement lipophile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 à 99 %. Le volume de distribution varie de 1,5 et 2l/kg, et augmente chez les patients présentant une cirrhose du foie.
Biotransformation
Le carvédilol est en très grande partie métabolisé dans le foie par oxydation et conjugaison en une variété de métabolites qui sont éliminés principalement par voie biliaire. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %. Le cycle entéro-hépatique de la substance mère a été démontré chez l'animal.
Une déméthylation et une hydroxylation du noyau phénol produisent trois métabolites actifs avec une activité bêtabloquante. Selon des études précliniques, l'activité bêta-bloquante du métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois supérieure à celle du carvédilol. Par rapport au carvédilol, ces trois métabolites actifs présentent une faible activité vasodilatatrice. Chez l'homme, les concentrations de trois métabolites actifs sont environ 10 fois plus basses que celles du carvédilol. Deux des métabolites hydroxy-carbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants avec une activité 30 à 80 fois supérieure à celle du carvédilol.
Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréo sélectif. L’énantiomère R est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2D6 et le cytochrome CYP1A2, tandis que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9 et à un moindre degré par le cytochrome CYP2D6. D'autres isoenzymes du cytochrome CYP450 participants au métabolisme du carvédilol incluent le cytochrome CYP3A4, le cytochrome CYP2E1 et le cytochrome CYP2C19. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est approximativement deux fois celle du S-carvédilol. L’énantiomère R est métabolisé principalement via une hydroxylation.
Polymorphisme génétique
Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques menées chez l'Homme ont montré que le CYP2D6 joue un rôle majeur dans le métabolisme du R- et du S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. L'importance du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol a été confirmée dans des études de pharmacocinétique de population, alors que d'autres études n'ont pas confirmé cette observation. Il a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 pourrait avoir une pertinence clinique limitée.
Élimination
La demi-vie moyenne d'élimination du carvédilol est d’environ 6 heures et demi après une administration orale. La clairance plasmatique est approximativement de 590 ml/min. L'élimination se fait principalement dans les selles via la voie biliaire. Une partie mineure est éliminée par le rein sous forme de métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Il exis te une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques.
Populations particulières
Personnes âgées
La pharmacocinétique du carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont environ 50 % plus élevées chez la personne âgée que chez le sujet jeune.
Population pédiatrique
La clairance ajustée en fonction du poids est nettement plus importante chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.
Insuffisance hépatique
Lors d’une étude menée chez des patients présentant une cirrhose du foie la biodisponibilité du carvédilol était quatre fois plus élevée, la concentration plasmatique maximale cinq fois plus élevée que chez des sujets sains.
Insuffisance rénale
Le carvédilol étant principalement excrété dans les selles, une accumulation importante chez les patients insuffisants rénaux est peu probable. Chez les patients hypertendus et insuffisants rénaux, l'aire sous la courbe du taux plasmatique en fonction du temps, la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale ne changent pas de façon significative. L'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée diminue chez les patients insuffisants rénaux ; cependant, les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont modestes.
Le carvédilol n'est pas éliminé pendant la dialyse car il ne traverse pas la membrane de dialyse, probablement en raison de sa forte liaison avec les protéines plasmatiques.
Insuffisance cardiaque
Dans une étude menée chez 24 patients japonais présentant une insuffisance cardiaque, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus faible que ce qui avait été estimé précédemment chez des volontaires sains. Ces résultats suggèrent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est modifiée de façon significative par l'insuffisance cardiaque chez les patients japonais.
Ivabradine
Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.
Absorption et biodisponibilité
L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique.
Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng/ml (CV = 29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).
Biotransformation
L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement pertinent d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique 4.5).
Elimination
L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % de la dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à
60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique de l’ivabradine en population pédiatrique, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire au profil pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schéma posologique prenant en compte l’âge et le poids est suivi.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)
L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). La relation PK/PD de l’ivabradine en population pédiatrique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire à celle décrite pour les adultes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec le CARVECORAL.
Carvédilol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Dans les études des fonctions de reproduction, des altérations de la fertilité et d’embryotoxicité (augmentation des pertes fœtales après implantation, diminution du poids fœtal et retard du développement osseux) et une augmentation de la mortalité néonatale dans la première semaine du post-partum ont été observées à fortes doses.
Ivabradine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de foetus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de foetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.
Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.
Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Comprimé
Amidon de maïs prégélatinisé
Lactose monohydraté
Cellulose, microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Maltodextrine
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Glycérol (E422)
Hypromellose (E464)
Stéarate de magnésium (E470b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol 6000 (E1521)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes calendaires PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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LES LABORATOIRES SERVIER
50, RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 300 936 5 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium
· 34009 300 936 6 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium
· 34009 300 936 7 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium
· 34009 550 330 9 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium
· 34009 550 331 0 3 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[À compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[À compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_CARVECORAL_6,25_mg/7,5_mg,_comprimé_pelliculé_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_PRENDRE_CARVECORAL_6,25_mg/7,5_mg,_comprimé_pelliculé_?)
3. COMMENT PRENDRE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ? (#3._COMMENT_PRENDRE_CARVECORAL_6,25_mg/7,5_mg,_comprimé_pelliculé_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ? (#5._COMMENT_CONSERVER_CARVECORAL_6,25_mg/7,5_mg,_comprimé_pelliculé_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 04/03/2024
Dénomination du médicament
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CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
Carvédilol/Ivabradine
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
3. Comment prendre CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquant, autre combinaison - code ATC : C07FX06.
CARVECORAL est utilisé chez les patients adultes pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique.
Plutôt que de prendre séparément des comprimés de carvédilol et d’ivabradine, vous prendrez un comprimé de CARVECORAL qui contient ces deux principes actifs à la même concentration.
CARVECORAL est une association de deux principes actifs, le carvédilol et l’ivabradine. Le carvédilol est un bêtabloquant. Les bêtabloquants ralentissent les battements du cœur, diminuent la force nécessaire à la contraction du cœur et diminuent la contraction des vaisseaux sanguins du cœur, du cerveau et de l’ensemble du corps.
L'action spécifique d'abaissement de la fréquence cardiaque de l'ivabradine contribue à améliorer le fonctionnement du cœur et le pronostic vital des patients insuffisants cardiaques chroniques.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
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Ne prenez jamais CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé :
· si vous êtes allergique au carvédilol à l’ivabradine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, ou à tout autre bêtabloquants,
· si vous souffrez de problèmes hépatiques graves (maladie du foie),
· si vous souffrez depuis peu de temps d’une insuffisance cardiaque, si l’insuffisance cardiaque n’est pas contrôlée de façon stable ou si elle s’est récemment aggravée,
· si vous souffrez d’angor instable (une forme sévère d’angor, dans laquelle la douleur thoracique est très fréquente, avec ou sans effort),
· si vous souffrez d’angor de Prinzmetal (douleur thoracique qui survient au repos ou par cycle),
· si vous souffrez d’un trouble du rythme cardiaque (syndrome du sinus malade, bloc sino-atrial, bloc AV du 2e et 3e degré),
· si votre fréquence cardiaque au repos est trop lente (au-dessous de 50 pulsations par minute) ou si vous vous sentez faible, si vous avez une altération de la conscience, des difficultés respiratoires, une hypotension, une douleur thoracique (due à un ralentissement symptomatique de la fréquence cardiaque),
· si vous avez une crise cardiaque,
· si vous souffrez d’un choc cardiogénique (une grave affection cardiaque causée par une forte baisse de la pression artérielle, nécessitant une hospitalisation),
· si votre rythme cardiaque est totalement régulé par un pacemaker,
· si vous avez de sévéres troubles de la circulation sanguines (par exemple syndrome de Raynaud),
· si vous avez une pression artérielle très basse,
· si vous souffrez de bronchite chronique obstructive ou BPCO (maladie pulmonaire avec des symptômes tels que sifflement, difficultés à respirer et toux chronique),
· si vous avez déjà eu des problèmes respiratoires tels que de l’asthme ou un bronchospasme (difficultés à respirer due à un rétrécissement des voies aériennes respiratoires),
· si vous avez trop d’acide dans votre sang (acidose métabolique)
· si vous avez une pression artérielle élevée en raison d’une tumeur située près du rein (phéochromocytome non-traité),
· si vous prenez actuellement :
o des médicaments pour traiter des mycoses (par exemple : le kétaconazole ou l’itraconazole),
o des antibiotiques utilisés pour les infections bactériennes (par exemple : la clarithromycine, l’érythromycine administrée par voie orale, la josamycine et la télithromycine),
o des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple : le nelfinavir, le ritonavir),
o de la néfazodone (médicament contre la dépression),
o du diltiazem et du vérapamil (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou l’angine de poitrine),
o de la cimétidine (médicament utilisé pour traiter les brûlures d'estomac ou les ulcères d'estomac),
o des antiarythmiques de classe I tels que la quinidine, le disopyramide (médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque),
· si vous êtes une femme en âge de procréer et n’utilisant pas une contraception efficace,
· si vous êtes enceinte ou essayer de l’être,
· si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé.
Prévenez votre médecin si vous êtes dans les cas suivants :
· si vous souffrez de troubles du rythme cardiaque (tels que des battements du cœur irréguliers, des palpitations, une augmentation de la douleur dans la poitrine), d’une fibrillation auriculaire chronique (pulsations cardiaques irrégulières) ou en cas d’anomalie de l’électrocardiogramme (ECG) appelé « syndrome du QT long »,
· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque sévère ou d’une insuffisance cardiaque associée à des anomalies de l’ECG dénommées « bloc de branche »,
· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque avec une impossibilité à poursuivre une activité physique sans subir d’inconfort (des symptômes peuvent être présents même au repos et l’activité physique augmente l’inconfort),
· si vous présentez des symptômes de fibrillation auriculaire (fréquence cardiaque de repos anormalement élevée (supérieure à 110 battements par minute) ou irrégulière, sans raison apparente, rendant sa mesure difficile),
· si vous avez une pression artérielle non contrôlée, particulièrement après un changement de votre traitement antihypertenseur,
· si vous souffrez depuis longtemps d’une insuffisance cardiaque associée à : une pression artérielle basse ( · si vous présentez des symptômes tels que fatigue, sensation vertigineuse ou essoufflement (qui peuvent signifier que votre cœur bat trop lentement par exemple en dessous de 50 pulsations par minute),
· si vous allez subir une cardioversion (procédure médicale permettant de rétablir un rythme cardiaque normal lorsque les battements de cœur sont trop rapides ou irréguliers),
· si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral (attaque cérébrale),
· si votre pression artérielle est basse,
· si votre pression artérielle varie brusquement et de façon répétée,
· si vous avez une pression artérielle élevée causée par une autre pathologie,
· si votre pression artérielle chute quand vous êtes debout,
· si vous avez une inflammation du muscle cardiaque, entraînant un rétrécissement des valves cardiaques et retentissant sur le flux sanguin, avancé de mauvaises conditions circulatoires dans laquelle des artères rétrécies diminuent le flux de sang dans vos membres,
· si vous prenez déjà un antagoniste des récepteurs alpha 1 ou un agoniste des récepteurs alpha 2,
· si vous souffrez d’une atteinte chronique de la rétine ou si votre vue se détériore,
· si vous êtes diabétique,
· si vous avez des problèmes de circulation tels qu’un syndrome de Raynaud (qui affecte habituellement les doigts) ou une maladie vasculaire périphérique se traduisant par des mains et des pieds froids ou des sensations de fourmillement,
· si vous allez devoir subir une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale,
· si vous avez des antécédents de numération plaquettaire anormalement basse (les cellules sanguines qui aident votre organisme à arrêter les saignements),
· si votre glande thyroïde est hyperactive (les symptômes sont des tremblements, une fréquence cardiaque rapide, une sudation ou une perte de poids),
· si vous portez des lentilles de contact,
· si vous avez déjà eu des réactions d’hypersensibilité ou si vous êtes en train d’être désensibilisé,
· si vous avez du psoriasis (éruptions cutanées sévères),
· si vous avez une tumeur ou une suspicion de tumeur des glandes surrénales (phéochromocytome).
Si l’une des conditions énumérées ci-dessus vous concerne, parlez-en directement à votre médecin avant de prendre CARVECORAL.
N’arrêtez pas brutalement la prise de CARVECORAL car cela peut entraîner de graves changements de votre rythme ou de votre fréquence cardiaque et augmenter le risque d’infarctus.
Sportifs
Cette spécialité contient le principe actif carvédilol pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Enfants et adolescents
Ne jamais administrer ce médicament à des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans. Les données disponibles sont insuffisantes dans cette tranche d'âge.
Autres médicaments et CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou si vous prévoyez de prendre tout autre médicament.
Le traitement par CARVECORAL peut être affecté par d’autres médicaments. Assurez-vous que vous avez informé votre médecin que vous prenez l’un des médicaments suivants car des précautions spéciales peuvent s’avérer nécessaires :
· fluconazole (médicament utilisé contre les mycoses),
· rifampicine (médicament utilisé pour traiter les infections),
· médicaments prolongeant l’espace QT utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque ou d’autres pathologies :
o sotalol, ibutilide, amiodarone (médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque),
o bepridil (médicament utilisé dans le traitement de la douleur thoracique associée à l’angine de poitrine),
o pimozide, ziprasidone, sertindole, halopéridol (médicaments utilisés dans le traitement de l’anxiété, la schizophrénie ou autres psychoses),
o méfloquine et halofantrine (médicaments utilisés pour traiter le paludisme),
o érythromycine administrée par voie intraveineuse (un antibiotique),
o pentamidine (médicament anti-parasitaire),
o cisapride (médicament utilisé pour traiter des problèmes de digestion),
· fingolimod (utilisé pour traiter la sclérose en plaques récidivante-rémittente),
· clonidine (médicament utilisé pour traiter une pression artérielle élevée),
· dihydropiridines (utilisées pour traiter une pression arétérielle élevée, une douleur du thorax associée avec un angor ou un syndrome de Raynaud),
· certains diurétiques pouvant entraîner une baisse des taux de potassium dans le sang tels que furosémide, hydrochlorothiazide, indapamide (souvent utilisés pour traiter une pression artérielle élevée, un œdème et une insuffisance cardiaque),
· galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine (utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer),
· néostigmine, pyridostigmine, ambemonium (utilisés pour traiter la myasthénie grave),
· d’autres médicaments utilisés dans le traitement de l’élévation de la pression artérielle,
· antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques (utilisés pour traiter les troubles mentaux),
· les dérivés nitrés (utilisés pour traiter une douleur du thorax associée à l’angor),
· médicaments sympathicomimétiques (par exemple les médicaments utilisés pour augmenter la pression artérielle ou la fréquence cardiaque, ou pour dilater la trachée tels que l’adrénaline/ l’épinéphrine utilisée pour le traitement des réactions allergiques sévères et les bêta 2 agonistes utilisés dans le traitement de l’asthme),
· barbituratiques (utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou de la difficulté d’endormissement)
· la phénytoïne (médicament utilisé pour traiter l’épilepsie),
· la fluoxétine ou la paroxétine (utilisée pour traiter la dépression),
· l’hypericum perforatum ou Millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression),
· la réserpine, la guanéthidine, la méthyldopa, la guanfacine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (utilisés pour traiter des maladies telles que la dépression et la maladie de Parkinson),
· la digoxine et la digitoxine ( utilisées pour traiter des maladies cardiaques),
· la ciclosporine ou le tacrolimus (utilisé à la suite d’une transplantation d’organe),
· l’insuline et les médicaments antidiabétiques (utilisés pour traiter le diabète),
· les myorelaxants utilisés en anesthésie ou les produits anesthésiques (vous devez informer votre médecin avant de subir une intervention chirurgicale),
· les bronchodilatateurs bêta-agonistes (utilisés dans le traitement de l’asthme),
· les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les médicaments antirhumatismaux (AINS) (utilisés pour réduire l’inflammation, la fièvre, la douleur),
· les estrogènes (hormones féminines utilisées pour la contraception ou comme traitement substitutif),
· les corticoïdes (utilisés pour traiter différents types de maladies telles que l’asthme, les maladies de la peau etc),
· l’ergotamine (utilisée pour traiter la migraine),
· d’autres bêtabloquants (sous la forme de collyres).
· la lidocaïne (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque ou pour pratiquer une anesthésie locale),
· la pilocarpine (utilisée pour traiter certaines formes de glaucome).
Informez votre médecin que vous prenez du CARVECORAL avant de subir une intervention chirurgicale sous anesthésie.
CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé avec les aliments, boissons et l’alcool
Evitez le jus de pamplemousse pendant le traitement par CARVECORAL.
Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des substances actives du carvédilol et de l'ivabradine dans le sang et entraîner des effets indésirables non prévisibles.
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par CARVECORAL. Cela pourrait entraîner une baisse trop importante de votre pression artérielle et augmenter le risque que vous présentiez des effets indésirables.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous êtes enceinte et que vous avez pris CARVECORAL, parlez-en à votre médecin. Ne prenez pas CARVECORAL si vous risquez d’être enceinte à moins que vous n’utilisiez une méthode contraceptive fiable (voir le paragraphe : « Ne prenez jamais CARVECORAL »). Ne prenez pas CARVECORAL si vous allaitez (voir le paragraphe « Ne prenez jamais CARVECORAL »). Parlez-en à votre médecin si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter car l’allaitement doit être interrompu si vous prenez CARVECORAL.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CARVECORAL peut provoquer des phénomènes lumineux visuels passagers (une luminosité dans le champ visuel (voir rubrique : « Quels sont les effets secondaires éventuels »). Si cela se produit, soyez prudent lorsque vous conduisez ou lorsque vous utilisez des machines au moment où il y a un risque de brusque changement de luminosité, en particulier lors de la conduite de nuit.
Vous devez aussi être prudent si vous prenez CARVECORAL avec des boissons alcoolisées ou si vous changez pour un autre traitement car cela peut affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.
Si la prise de comprimé de CARVECORAL vous rend vertigineux, ou fatigué ou vous cause des maux de tête, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.
CARVECORAL contient du lactose
Si votre médecin vous a informé que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
CARVECORAL contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.
3. COMMENT PRENDRE CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre pharmacien.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de deux comprimés par jour, un le matin et un le soir pendant les repas.
Si vous avez pris plus de CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la dose prescrite contactez le service d'urgence le plus proche ou consultez immédiatement votre médecin.
Les effets les plus probables sont un arrêt sinusal, une sensation vertigineuse, une sensation d'étourdissement, une fatigue extrême et des difficultés à respirer dus au ralentissement ou à l’arrêt de votre rythme cardiaque.
Si vous oubliez de prendre CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
Si vous oubliez de prendre une dose de CARVECORAL, prenez la dose suivante au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
Le traitement pour l'insuffisance cardiaque chronique étant habituellement prescrit tout au long de la vie, vous devez en parler avec votre médecin avant d'arrêter votre traitement avec ce médicament.
N’arrêtez pas brutalement la prise de comprimé de CARVECORAL car cela peut causer des modifications sévères du rythme ou de la fréquence du coeur et augmenter le risque de crise cardiaque. Les changements de dose ou l'arrêt du traitement doivent être décidés en consultation avec votre médecin.
Si vous pensez que l'effet de CARVECORAL est trop fort ou trop faible parlez-en avec votre médecin ou avec votre pharmacien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquent (peut toucher plus d’une personne sur 10) :
· phénomènes visuels lumineux (courts moments de luminosité accrue, le plus souvent provoqués par des changements brusques de l’intensité lumineuse). Ils peuvent également être décrits comme un halo, des flashs colorés, une décomposition de l’image ou des images multiples. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers mois de traitement, après quoi ils peuvent survenir de manière répétitive et disparaître pendant ou après le traitement,
· maux de tête,
· sensation vertigineuse,
· problème cardiaque qui peut causer un essoufflement, un gonflement des pieds ou des jambes dû à une rétention liquidienne,
· pression artérielle basse ( pourrait être liée à un ralentissement du rythme cardiaque ; les manifestations incluent une sensation vertigineuse ou d'étourdissement, une sensation de faiblesse généralisée, un sentiment de lassitude).
Fréquent (peut toucher jusqu'à une personne sur 10) :
· infections pulmonaires ou de la poitrine telles qu’une bronchite ou une pneumonie ou une infection des voies respiratoires supérieures,
· infections des voies urinaires,
· diminution du nombre de globules rouges (les manifestations incluent une sensation de fatigue, une pâleur cutanée, une sensation de palpitations cardiaques et un essoufflement à l'effort),
· augmentation du taux de cholestérol sanguin,
· augmentation des taux de sucre dans le sang (diabète), mauvais contrôle du taux de sucre sanguin chez les diabétiques,
· prise de poids,
· impression d'être déprimé,
· évanouissement (syncope) et sensation de faiblesse (pré-syncope),
· diminution de la sécrétion lacrymale (yeux secs), troubles de la vision, irritation oculaire, vision floue (vision brouillée),
· rétention liquidienne (les manifestations incluent un gonflement général du corps, un gonflement de certaines parties du corps comme par exemple vos mains, vos pieds, vos chevilles et vos jambes et une augmentation du volume sanguin corporel),
· accumulation de liquide dans les poumons,
· modification du fonctionnement du cœur (les symptômes consistent en un ralentissement de la fréquence cardiaque),
· perception anormale du rythme cardiaque (bradycardie, extrasystoles ventriculaires, bloc AV du 1er degré [allongement de l'intervalle PQ à l'ECG]),
· contractions irrégulières et rapides du cœur ( fibrillation auriculaire ),
· sensation vertigineuse, sensation d'étourdissement ou d'évanouissement en se mettant debout ou assis rapidement,
· problèmes liés à la circulation sanguine tels qu’un refroidissement des mains ou des pieds, une obstruction des grosses artères des bras ou des jambes, l'aggravation des symptômes des patients souffrant de maladie de Raynaud (picotement et changement de couleur (blanc, bleu puis rouge) des doigts et des orteils lors d’une exposition au froid ) ou claudication (douleurs dans les jambes qui s'aggrave quand vous marchez),
· hypertension artérielle,
· mauvais contrôle de la pression artérielle,
· essoufflement, asthme,
· maux de coeur (nausées), douleur au niveau de l’estomac, indigestion, diarrhée, vomissements,
· douleur au niveau des extrémités,
· gonflement douloureux des articulations causé par des cristaux d’acide urique (goutte),
· problèmes rénaux incluant des difficultés au déclenchement, à l'écoulement et à l'arrêt de la miction ou altérations de la fréquence des mictions,
· douleur.
Peu fréquent (peut toucher jusqu'à une personne sur 100) :
· augmentation du nombre de certains types de globules blancs,
· augmentation du taux d'acide urique dans le sang,
· troubles du sommeil incluant des cauchemars, une confusion,
· sensation d'étourdissement, faiblesse musculaire, picotement ou engourdissement des mains ou des pieds,
· vision double, impression de tête qui tourne (vertige),
· douleur ou sensation d'inconfort dans la poitrine, palpitations, modification de la fréquence cardiaque (rapide, lente ou irrégulière),
· constipation,
· réactions cutanées (telles qu'éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, augmentation de la sudation, lésions cutanées ressemblant à un psoriasis ou à un lichen plan),
· chute de cheveux,
· gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui peut entraîner des difficultés à respirer ou avaler (angioedème), rougeur cutanée,
· spasmes musculaires,
· élévation du taux de créatinine sanguine (un produit de dégradation des muscles), anomalies de l'électrocardiogramme,
· difficultés sexuelles, impuissance (impossibilité d'obtenir ou de maintenir une érection).
Rare (peut toucher jusqu'à une personne sur 1000) :
· saignements ou hématomes de survenue plus facile que normalement (en raison d'un taux de plaquettes sanguines bas),
· congestion nasale, sifflement respiratoire et symptômes pseudo grippaux,
· bouche sèche,
· rougeur de la peau,
· impression de se sentir mal.
Très rare (peut toucher jusqu'à une personne sur 10 000) :
· diminution du nombre des globules blancs,
· anomalies des tests hépatiques,
· réaction allergique (gonflement des lèvres, du visage ou du cou entraînant des difficultés sévères pour respirer, éruption cutanée ou urticaire),
· problèmes liés au rythme cardiaque (blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré, maladie du sinus),
· réactions cutanées sévères : taches rouges, circulaires, irrégulières sur la peau des mains et des bras (érythème multiforme), forme sévère d'éruption cutanée avec rougeur, fièvre, cloques ou ulcérations (syndrome de Stevens Johnson), éruption sévère où la peau est rouge, pèle et gonfle, ressemblant à une brûlure grave (nécrolyse toxique épidermique),
· incontinence urinaire féminine.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· Quelques cas d'hallucinations ont été signalés chez des patients prenant le carvédilol.
· Un arrêt sinusal peut survenir, ce qui signifie que votre rythme cardiaque peut devenir très lent ou s'arrêter. Vous pourriez également présenter des sensations vertigineuses, une fatigue inhabituelle et un essoufflement. Cela peut se produire en particulier chez les patients âgés de plus de 65 ans ou chez les patients présentant d'autres troubles du rythme cardiaque.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé
· Les substances actives sont :
Carvédilol.......................................................................................................................... 6,250 mg
Ivabradine ( Sous forme de chlorhydrate )............................................................................. 7,500 mg
Pour un comprimé pelliculé.
· Les autres excipients sont :
Comprimé : amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose, microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 6000 (E1521).
Qu’est-ce que CARVECORAL 6,25 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé jaune, hexagonal (longueur de la diagonale 7,3 mm), gravé avec « CI3 » sur une face et sur l'autre face.
Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/ Aluminium avec mention des jours.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
LES LABORATOIRES SERVIER
50, RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX
FRANCE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
LES LABORATOIRES SERVIER
50, RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX
FRANCE
Fabricant
LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE
905 ROUTE DE SARAN
45520 GIDY
FRANCE
ou
SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD
GOREY ROAD
ARKLOW- CO. WICKLOW
IRELAND
ou
PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE ANPHARM S.A.
UL.ANNOPOL 6B-03-236 WARSAWA
POLAND
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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