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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
remboursable
sur ordonnance uniquement
générique
Date de l'autorisation : 29/06/2018
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé est un médicament anticancéreux qui contient une substance active appelée évérolimus. L’évérolimus réduit l’apport de sang à la tumeur et ralentit la croissance et l’extension des cellules cancéreuses.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé est utilisé chez les patients adultes pour traiter :
· le cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées chez qui d'autres traitements (appelés « inhibiteurs non-stéroïdiens de l'aromatase ») ne permettent plus de contrôler la maladie. Il est administré avec un médicament appelé exémestane, un inhibiteur stéroïdien de l'aromatase, qui est utilisé dans le traitement hormonal du cancer du sein.
· des tumeurs avancées appelées tumeurs neuroendocrines d’origine gastrique, intestinale, pulmonaire ou pancréatique. Il est administré si les tumeurs sont inopérables et si elles ne produisent pas en excès d’hormones spécifiques ou d’autres substances naturelles apparentées.
· le cancer du rein (carcinome rénal avancé) à un stade avancé lorsque d’autres traitements (appelés « thérapie ciblée anti-VEGF ») n’ont pas été efficaces pour arrêter la progression de la maladie.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament appartient au(x) groupe(s) générique(s) suivants :
EVEROLIMUS 10 mg - AFINITOR 10 mg, comprimé (/medicament/affiche/groupe-generique/63398304/1468) Ouvrir la page de détail sur ce groupe générique
Composition en
substances actives
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Comprimé ( Composition pour un comprimé ) > évérolimus 10 mg
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > plaquettes OPA : polyamide orienté aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimés
Code CIP : 34009 301 524 4 7
Déclaration de commercialisation : 24/01/2019
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 1146,11 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 1147,13 EUR
Taux de remboursement :100%
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Ce médicament étant un générique, le SMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
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Ce médicament étant un générique, l'ASMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : VIATRIS SANTE
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
prescription hospitalière
prescription réservée aux médecins compétents en CANCEROLOGIE
prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE
prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure décentralisée
Code CIS : 6 339 830 4
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 28/12/2022
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 295,8 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Comprimé.
Comprimé blanc à blanc cassé, ovale et biconvexe (environ 16 x 8 mm), portant la mention « E9VS 10 » gravée sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.
Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.
Tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, en progression chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer du rein
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le t r a i t e m ent p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé d o i t ê t r e i n s t a u r é e t s u i v i p a r un m édec i n a y ant l ’ exp é r i e nce d e s t r a it e m en t s an t i ca n cé r eux.
Posologie
Pour les différentes posologies EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d’habitude.
Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables
La prise en charge d’effets indésirables graves et/ou mal tolérés suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’est généralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.
Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologie en cas d’effets indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).
Tableau 1 : Recommandations pour l’adaptation de la posologie d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé
Effet indésirable
Sévérité 1
Adaptation de la posologie d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé
Pneumopathie non infectieuse
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1.
Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre le traitement jusqu’à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.
Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.
Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.
Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)
Grade 2
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.
Envisager de réintroduire le traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Thrombopénie
Grade 2
( 9 /l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x10 9 /l). Réintroduire le traitement à la même dose.
Grade 3 & 4 ( 9 /l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x10 9 /l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie
Grade 2
(≥ 1x10 9 /l)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
( 9 /l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x10 9 /l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
( 9 /l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x10 9 /l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie fébrile
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25x10 9 /l) et absence de fièvre.
Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
1 Grades évalués selon l’échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l’Institut National du Cancer (NCI)
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
· Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée est de 7,5 mg.
· Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée est de 5 mg.
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé n’est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.
Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatique du patient (Child-Pugh) change au cours du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, soit avec ou sans aliments mais toujours de la même façon (voir rubrique 5.2). Les comprimés d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pneu m opa t h i e non i n f ec t i e use
La pneu m opa t h i e n o n i n f e c ti e use e s t un e ff e t d e c l a s s e des d é ri v és d e l a r a pa m y c i ne, y co m p ri s l’ é v ér o li m u s. D es pneu m opa t h i es n on i n f e c t i eu s es ( y co m p ri s m a l ad i e pu l m ona i r e i n t e r s t it i e l l e ) o n t é t é fr é que mm ent r appo r t é e s chez des p a t i e n t s tr a i t és pa r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé ( v o i r r ub r i q u e 4. 8 ). C e r t a i ns cas o nt é t é s é v è r es et en de r a r es o c cas i ons, u ne i s s u e f a t a l e a é t é o b s er v ée. L e d i a g nos t i c de pneu m opa t h i e non i n f e c t i eu s e do i t ê t r e e nv i s a g é chez l es p a t i e n t s p r é s e n t ant des s i g nes et s y m p t ô m es r esp i r a t o i r es non sp é c i fi q ues t e l s q u ’ h y pox i e, épa n che m ent p l eu r a l, t oux ou d y spn é e e t l o r squ ’ u ne é t i o l o g i e i n f e c t i e u s e, n éop l a s i que o u t ou t es a u t r es cau s es n o n m éd i ca m en t e u s e s ont é t é ex c l ues p a r l es i n v e s t i g a ti o n s a p p r o p r i ées. Les i n f e c t i ons o ppo r t u n i s t e s t e l l es q u e l a pneu m on i e à pneu m oc y s ti s j i r o v ec i i ( c a r i n i i ) ( P P J, PP C ) de v r a i ent ê t r e ex c l ues d ans l e c a d r e d u d i a g nos t i c d if f é r en t i e l de pneu m opa t h i e non i n f e c ti eu se ( v o i r « Infections » c i - de s sou s ). I l con v ie nt d e r e co mm ander aux p a t i en t s de si g n a l er s a n s a t t e n d r e t o ut s y m p t ô m e r e s p ir a t o ir e n ou v eau ou q u i s ’ a gg r a v e.
C hez l es p a t i e n t s q u i dé v e l oppent des m od i f i c a t i ons r a d i o l o g i ques é v oquant u ne p neu m opa t h i e non i n f e c t i e u se s ans sy m p t ô m e ou ac c o m pa g nées de s y m p t ô m es m i neu r s, l e t r a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé pe u t ê t r e po u r s u i v i s a n s m od if i c a t i on de l a p os o l o g i e. En p r é s en c e d ’ une s y m p t o m a t o l og i e m odé r ée ( G r a d e 2) o u s é v è r e ( Gr ade 3), l ’ ad m i n i s t r a t i on d e c o r ti co ï d e s p e ut ê t r e i nd i q uée j u squ ’ à r é so l u t i on d e s sy m p t ô m es c l i n i que s.
C hez l es p a t i e n t s q u i n é ce ss it e nt l’ u t i l i s a ti on de c o r ti co s t é r o ï d e s p our l e tr a i t e m ent d’ une pneu m opa t h i e non i n f e c ti eu s e, une p r o p h y l ax i e de l a p neu m on i e à p n eu m oc y s ti s jir o v ec i i ( c a ri n i i ) ( P P J, PP C ) do i t ê t r e en v i s a g é e.
Infections
L’é v ér o l i m us pos s ède d es p r op r i é t és i m m unosupp r e s si v es et i l p e ut p r é d i sp o s e r l e s p a t i e n t s aux i n f e c t i ons ba c t é r i enne s, f o ng i que s, v ir a l es ou p a r a s i t a ir e s, co m p r en a nt l es i n f e c ti o ns p a r des a g en t s pa t ho g èn e s opp o r t un i s t e s ( v o i r r u b ri q ue 4. 8 ). D es i n f e c t i ons l oc a l i s é e s e t s y s t é m i que s, i n c l ua n t d e s pneu m on i e s, d ’ a u t r es i n f e c t i ons b a c t é r i e n ne s, d es i n f e c ti o n s f o n g i ques i n v a si v es t e ll e s q u ’ a s p e r g i l l o s e, cand i dose ou P P J/PP C et l es i n f e c t i ons v i r a l es no t a mm ent des cas de r é a c t i v a ti on d ’ h ép a t i t e v i r a l e B, ont é t é d éc r i t es chez des pa ti e n t s t r a i t és p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé. C e r t a i n e s de ces i n f e c ti o ns o n t é t é s é v è r es ( c ondu i s a n t p a r exe m p l e à u n e s e p t i cé m i e, une i ns u f f i s a n ce r e s p i r a t o i r e ou hépa t i q u e) et p a r f o i s d ’ i s s u e f a t a l e.
Les m édec i n s et l e s p a t i en t s do i v ent ê t r e c o ns c i e n t s du ri s q ue a cc r u d ’ i n f e c ti o n a v ec EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé. L es i n f e c t i ons p r ée x i s t an t es d o i v ent ê t r e t r a i t ées de m an i è r e ap p r op r i ée et l a g ué r i s on co m p l è t e d o i t ê t r e ob t en u e a v ant l ’ i n s t a u r a ti o n d ’ un tr a i t e m ent p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé. A u co u r s d ’ un t r a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé, i l con v i ent d ’ ê t r e v i g il a n t aux s i g nes e t s y m p t ô m es d ’i n f ec t i on : s i une i n f e c ti o n e s t d i a g nos t i q u ée, un tr a i t e m ent ap p r op r i é d o i t ê t r e i ns t au r é da n s l es p l us b r e f s d é l a i s e t l’ a r r êt t e m po r a ir e ou d é fi n i ti f d ’ EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé do i t ê t r e en v i s a g é.
Si l e d i a g nos t i c d ’ une i n f e c ti on f on g i q u e s y s t é m i que i nv a si v e est f a i t, l e tr a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé d o i t ê t r e a r r ê t é i m m éd i a t e m ent et d é f i n i ti v e m en t, et l e p a ti ent d o i t ê t r e t r a i t é p a r un t r a it e m ent a n t if on g i q ue app r o p r i é.
D es cas de p n eu m on i e à pn eu m oc y s ti s jir o v e c i i ( c a ri n i i ) ( P P J, PP C), do n t c e r t a i n s a v ec une i s s u e f a t a l e, ont é t é r app o rt é s c he z des pa t i e n t s q ui r e c e v a i e n t é v é r o li m us. La P P J / P P C p eut ê t r e a s so c i é e à l ' u til i s a t i on con c o m it an t e d e co r t i co s t é r o ï d es ou d ' au t r es a g en t s i mm unosu p p r e s se u r s. U ne p r o p h y l ax i e des P P J / PPC d o i t ê t r e en v i s a g ée l o r sque l ' u ti l i s a t i on c o nco m it an t e de co r t i co s t é r o ï des ou d ' au t r es a g en t s i mm unosupp r e s s e u r s e s t né c e s s a i re.
Réactions d’hypersensibilité
D es r é ac t i o n s d ’ h y pe r s e n s i b i l i t é s e m an i f e s t e n t p a r l es s y m p t ô m es co m p r enant de f aç o n non exhau s ti v e, a naph y l a x i e, d y spn é e, é r y t hè m e, do u l e u r t h o r a c i que et œ d è m e de Q u i n c k e ( par exe m p l e g on fl e m ent des v o i es r e s p i r a t o ir e s e t de l a l an g ue a v ec ou s a n s a l t é r a ti on de l a r e s p ir a t i on) o nt é t é obs er v és a v ec l ’ é v é r o l i m us ( v o i r r ub r i que 4.3 ).
U ti l i s a t i on c o nco m it a n t e a v ec d e s i n h i b i t eu r s de l’ e n z y m e de con v e r s i on de l’ a n g i o t en s i ne ( E CA )
Les p a t i en t s t r a it é s de m an i è r e c onco m it a n t e par des i n h i b i t e u r s d e l ’ E C A ( p ar e x e m p l e r a m i p ri l ) peu v ent ê t r e p l u s à r i sque d e dé v e l op p er u n œ dè m e de Q u i nc k e ( p a r e x e m p l e g on f l e m ent des v o i es r e s p i r a t o i r es ou de l a l an g u e, a v ec ou s ans a l t é r a t i on d e l a r e s p i r a t i o n ) ( v o i r r u b r i q ue 4.5 ).
Stomatite
La s t o m a t i t e, i n c l u a nt u l c é r a t i ons b u cc a l e s e t m uc it e, e st l ’ e f f et i nd é s i r a b l e l e p l us fr é q ue m m ent r app o r t é chez d e s p a t i en t s t r a i t és p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé ( v o i r r u b ri q u e 4. 8 ). La s t o m a t i t e a p p a r a i t l e p l us sou v ent au co u r s d es 8 p r e m i è r e s s e m a i nes de t r a i t e m en t. U ne é t ude en s i m p l e b r as c hez des p a t i en t es m énopaus é es a t t e i n t es d ’ un canc e r du s e i n t r a i t ées p ar EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e t exé m e s t ane a m on t r é q u ’ une so l u ti o n o r a l e de c o r ti c o ï de s s a n s a l co o l, ad m i n i s t r ée e n ba i n de b o uche pen d ant l es 8 p r e m i è r e s s e m a i nes d e t r a i t e m en t, p e u t d i m i nu e r l ’i n c i d en c e et l a g r a v it é des s t o m a t it e s ( v o i r r ub r i que 5.1 ). La p ri s e en ch a r g e des s t o m a t it es pe u t a i n s i i nc l u r e l ’ u t i l i s a t i on p r oph y l a c ti q ue e t / ou t hé r a p eu t i q u e de tr a i t e m en t s t o p i q u e s, co mm e une s o l u t i on o r a l e de c o r t i co ï d e s s ans a l c o ol u t i l i s é e e n ba i n de b o uche. C ependa n t, l es p r od u i t s à ba se d ’ a l coo l, d ’ e au ox yg éné e, d ’i o de ou de d é ri v és du t h ym do i v ent ê t r e é v it és car i l s p e u v ent e x ac e r ber l ’ a f f e c t i on. La su r v e i l l ance e t l e tr a i t e m ent des i n f ec t i ons f on g i q u es sont r e c o m m and é s, pa r t i cu l i è r e m ent chez l e s p a t i en t s a y ant é t é t r a i t és p a r des m é d i ca m en t s à ba s e de s t é r o ï d e s. L es a g en t s a n t i f o n g i ques ne do i v ent pas ê t r e u t i l i s é s, s a u f s i une i n f e c ti o n f on g i que a é t é d i a g nos t i q u ée ( v o i r r u b r i q u e 4.5 ).
Insuffisance rénale
D es cas d ’ i ns u f f i s a nce r é na l e ( i n c l u a nt d es i ns u f f i s a n c es r é n a l es a i g ue s ) do n t c e r t a i ns a v ec une i s s ue f a t a l e, ont é t é ob s e r v és c h e z des pa t i e n t s t r a i t és p ar EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé ( v o i r r u b ri q u e 4. 8 ). L a f o n c t i on r én a l e d o i t ê t r e s u r v e i l l ée pa r t i cu l i è r e m ent l o r s q ue l es p a t i e n t s p r é s e n t e n t d e s f a c t eu r s de ri s ques a s s o c i é s q u i pou r r a i ent da v an t a g e a l t é r e r l e ur f on c ti o n r é na l e.
Analyses biologiques et surveillance
Fonction rénale
D es au g m en t a ti o ns de l a c r éa t i n i né m i e, g éné r a l e m ent l é g è r e s, e t d e s p r o t é i n u r i es o nt é t é r app o r t ées ( v o i r r ub r i que 4.8 ). I l e s t r e co m m andé de s u r v e i l l er l a f onc t i on r én a l e, no t a m m ent l’ u r é m i e, l a p r o t é i n u r i e ou l a c r é a t i n i n é m i e a v ant l e d ébut du t r a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé et r é g u l i è r e m ent en s u i t e.
Glycémie
D es cas d ’ h y pe r g l y cé m i e o nt é t é r app o r t és ( v o i r r ub r i q ue 4.8 ). La g l y cé m i e à j e u n do i t ê t r e c on t r ô l ée a v ant l e déb u t du t r a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e t r é g u li è r e m e nt e n su i t e. U n e s u r v e i l l an c e p l us f r éque n t e e s t r eco mm andée quand EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e s t c o - a d m i n i s t r é a v ec d es m éd i ca m en t s p o u v ant i n du i r e une h y pe r g l y c é m i e. D ans l a m e s u r e du po s s i b l e, l a g l y cé m i e do i t ê tr e éq u i l i b r ée d e f aç on op t i m a l e a v ant l ’ i n s t au r a t i on d u t r a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé.
Lipémie
D es cas de d y s l i p i dé m i e ( i n c l ua n t d es c as d ’ h y pe r c h o l e s t é r o l é m i e et d ’ h y pe r t r i g l y cé ri d é m i e) o n t é t é r app o r t é s. I l e s t r e c o m m andé de s u r v e i l l e r l a ch o l e s t é r o l é m i e et l a t r i g l y cé ri d é m i e a v ant l e déb u t du tr a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé et d e m an i è r e r é g u l i è r e p a r l a s u i t e, e t de l es p r e nd r e en ch a r g e a v ec un tr a i t e m ent ap p r op r ié.
Paramètres hématologiques
D es d i m i nu t i ons de l’ h é m o g l ob i ne, d es l y m phoc y t e s, des n e u t r op h il e s e t d e s p l a q ue t t es o nt é t é obs er v é e s ( v o i r r u b ri q ue 4. 8 ). La n u m é r a t i on f o r m u l e s a n g u i ne d o i t ê tr e co n tr ô l ée a v ant l ’i n s t au r a t i on du t r a i t e m ent p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e t r é g u l i è r e m ent en s u i t e.
T u m eu r s ca r c i n o ï d e s f on c t i onne l l es
D ans un e s s a i r ando m i s é, e n doub l e - a v eu g l e et m u l t i c en t r i q u e, r éa l i s é chez d e s p a t i en t s a v ec d e s t u m eu r s c a r c i n o ï des f o n c t i o nne l l e s, EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé en a s so c i a t i on à l’ o c t r é o t i de r e t a r d a é t é co m pa r é au p l a c ebo a s s o c i é à l ’ o c t r éo ti de r e t a r d. L ’ é t u de n ’ a p as m on tr é de d i f f é r ence s t a t i s t i que m ent s i g n i f i c a ti v e en t r e l es 2 g r ou p es sur l e c r it è r e p r i nc i pal d ’ e f f i c ac i t é ( su r v i e s ans p r o g r e s s i on [ S S P]) e t l ’ a n a l y se i n t e r m éd i a ir e de l a s u r v i e g l ob a l e ( S G ) é t a i t n u m é ri qu e m ent en f a v eur d u b r as p l a c ebo a s so c i é à l’ o c t r éo t i d e.
En c o ns é q u en c e, l a s é c u r it é et l ’ e f fi c a c it é d ’ EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé chez l e s p a t i en t s a t t e i n t s d e t u m eu r s ca r c i n o ï d e s f o n c t i on n e ll es n ’ ont p a s é t é d é m on tr ée s.
Facteurs pronostiques des tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non fonctionnelles et présentant à l’inclusion des facteurs de bon pronostic au diagnostic, (par exemple site tumoral primitif localisé à l’iléon et des valeurs normales de la chromogranine A ou absence d’atteinte osseuse) une évaluation individuelle du rapport bénéfice /risque doit être réalisée avant de débuter le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé. Des preuves limitées de bénéfice en termes de SSP ont été rapportées dans le sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon (voir rubrique 5.1).
Interactions
L’ad m i n i s t r a t io n c o nco m it a n t e a v ec d es i n h i b i t e u r s e t d es i n du c t e u r s du C Y P3 A 4 ou de l a g l y cop r o t é i ne P ( P g P) po m pe à e f f l ux d e no m b r eux m éd i c a m en t s, d o i t ê t r e é v i t ée ( v o i r r ub r i que 4.5 ). Si l ’ ad m i n i s t r a t i on c onco m it a n t e a v ec un i nh i b i t e u r ou un i n d uc t eur m o d é r é du C Y P3 A 4 e t / ou de l a P g P ne peut ê t r e é v i t ée, l’état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Des a j u s t e m en t s posologiques d’EVEROLIMUS VIATRIS p e u v ent ê tr e en v i s a g és b a s é s s u r l ’ AS C p r é v i s i b l e ( v o i r r ub r i que 4.5 ).
Le t r a i t e m ent co n co m it a n t a v ec des i nh i b i t e u r s p u i s s a nts du CY P3 A 4 en t r a î ne, d e f a ç on c o ns i dé r ab l e, une au g m en t a t i on de l a co n cen t r a ti on p l a s m a ti q u e de l ’ é v é r o li m us ( v o i r r u b r i que 4.5 ). I l n ’ y a pas ac t u e l l e m ent de d onn é es s u ff i s a n t es pour p e r m e ttr e u n e r e c o m m anda ti on posologique d a ns c e tt e s i t ua t i on. A i n s i, l e t r a i t e m ent co n co m it a n t p a r EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé a v ec des i n h i b i t e u r s p u i s s a n t s n ’ e s t p a s r eco mm andé.
La pru d ence e s t r equ i se l o r squ ' EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e st p r i s e n a s s o c i a ti o n a v ec d e s s u b s t r a t s d u CY P3 A 4 à m a r g e t hé r ape u t i que é t r o i t e a d m i n i s t r és p a r v o i e o r a l e, en r a i s on du r i sq u e d ’ i n t e r a c ti o ns m éd i ca m en t eu s e s. Si EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e s t ad m i n i s t r é e n a s s o c i a t i on à des sub s t r a t s du C Y P3 A 4 à m a r g e t h é r apeu t i q u e é tr o i t e ad m i n i s t r és par v o i e o r a l e ( par e xe m p l e : p i m o z i de, t e r f éna d i n e, a s t é m i z o l e, c i s a p r i de, q u i n i d i ne ou dé ri v és de l ' e r g ot de s ei g l e ), l e p a t i e n t d o i t ê t r e s u r v e i ll é à l a r e ch e r c h e des e f f e t s i ndé s i r a b l e s a s so c i és aux s u b s t r a t s du C Y P3 A 4 a d m i n i s t r és p ar v o i e o r a l e et déc r i t s d a n s l e R C P ( v o i r r u b ri q u e 4. 5 ).
Insuffisance hépatique
L’exp o s i ti o n à l’ é v é r o li m us a é t é au g m en t ée c h ez l es p a t i en t s p r é s e n t a nt u n e i ns u f fi s ance hép a t i que l é g è r e ( c l a s s e A de C h i l d - Pu g h ), m odé r ée ( c l a s s e B d e C h il d - Pu g h) e t s é v è r e ( c l a s se C de C h il d - Pu g h) ( v o i r r ub r i que 5.2 ).
L’u t i l i s a t i on d ’ EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé e s t un i que m ent r e c o m m andée chez l es pa t i e n t s p r é s e n t a n t une i n su f f i s a n c e hépa t i q u e s é v è r e ( c l a s s e C de Ch i ld - Pu g h) si l e bén é f i ce p o t e n ti e l e st sup é r i eur au ri s que ( v o i r r ub r i qu e s 4.2 et 5. 2 ).
A ucune do n née c l i n i que d ’ e f f i c a c i t é ou de t o l é r a nce n ’ e s t ac t ue l l e m ent d i sp o n i b l e pour a ppu y er d e s r eco mm anda ti ons d ’ a d ap t a t i on de pos o l o g i e p o ur l a p r i se en ch a r g e des e f f e t s i n dé s i r ab l es c hez l es pa t i e n t s s o u f fr a n t d ’ une i n s u f f i s a n ce h ép a ti q u e.
Vaccinations
L’u t i l i s a t i on de v a c c i n s v i van t s do i t ê t r e é v it é e au cou r s du t r a it e m ent p ar EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé ( v o i r r ub r i que 4.5 ).
Complications de la cicatrisation des plaies
U ne a l t é r a t i on d e l a c i c a t r i s a t i on d e s p l a i es e st un e f f e t de l a c l a s s e des dé r i v és de l a r a p a m y c i ne, y co m p ri s l ’ é v é r o li m u s. La p r udence e s t do n c r e qu i se a ve c l ’ u t i l i s a t i on d ’ EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé da ns l a pha s e pé ri - o p é r a t o i r e.
Complications de la radiothérapie
Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que œsophagite radique, pneumopathie radique et lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l’évérolimus était pris pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des toxicités radio-induites chez les patients prenant de l’évérolimus peu de temps après une radiothérapie.
De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l’évérolimus qui avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d’un PR, l’interruption ou l’arrêt du traitement par évérolimus doit être considéré.
Excipients
Lactose
L es p a t i e n t s p r é s e n t ant une i n t o l é r a n ce au g a l a c t o s e, un dé f i c i t total en l a c t a s e ou un s y nd r o m e de m a l ab s o r p t i on d u g l uco s e et d u g a l a c t o s e ( m a l ad i es h é r éd i t a ir e s r a r e s) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus
Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.
Tableau 2 : Effets des autres substances actives sur l’évérolimus
Substances actives par interaction
Interaction – Modifications de ASC/C max de l’évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)
Recommandations pour l’administration concomitante
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC ↑15,3 fois
(intervalle 11,2-22,5)
C max ↑4,1 fois
(intervalle 2,6-7,0)
L’administration concomitante d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé avec des inhibiteurs puissants n’est pas recommandée.
Itraconazole, posaconazole, voriconazole
Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l’évérolimus est attendue.
Télithromycine, clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibiteurs modérés de CYP3A4/PgP
Erythromycine
ASC ↑ 4,4 fois (intervalle 2,0-12,6)
C max ↑ 2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)
Utilisation avec précaution quand l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, une réduction de dose à 5 mg par jour ou 2,5 mg par jour peut être envisagée. Toutefois, il n’y a pas de données cliniques suffisantes sur l’ajustement de dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements de dose recommandés ne peuvent être optimaux pour tous les individus, une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Si l’inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 2 à 3 jours (temps moyen d’élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé utilisée avant l’instauration de l’administration concomitante.
Imatinib
ASC ↑ 3,7 fois
C max ↑ 2,2 fois
Vérapamil
ASC ↑ 3,5 fois (intervalle 2,2-6,3)
C max ↑ 2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
Ciclosporine orale
ASC ↑ 2,7 fois (intervalle 1,5-4,7)
C max ↑ 1,8 fois (intervalle 1,3-2,6)
Cannabidiol (inhibiteur de la PgP)
ASC ↑ 2,5 fois
C max ↑ 2,5 fois
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Diltiazem
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Amprénavir, fosamprénavir
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP
Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets)
L’association doit être évitée.
Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4
Rifampicine
ASC ↓63 % (intervalle 0-80 %) C max ↓58 % (intervalle 10-70 %)
Eviter l’utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4. Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé de 10 mg par jour jusqu’à 20 mg par jour en utilisant une augmentation par pallier de 5 mg ou moins est appliquée le 4iéme jour et 8ième jour après l’initiation du traitement par l’inducteur. Cette dose d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé est établie pour ajuster l’ASC à l’intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois il n’existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose. Lorsque le traitement par l’inducteur puissant est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l’induction enzymatique), avant de reprendre la dose d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé utilisée avant l’instauration de l’administration concomitante.
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.
Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine
Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.
Efavirenz, névirapine
Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.
Millepertuis ( Hypericum Perforatum )
Non étudiée. Diminution importante de l’exposition attendue.
Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé.
Produits dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’évérolimus
D’après les résultats d’études in vitro, il est peu probable que les concentrations systémiques obtenues suite à l’administration orale de doses quotidiennes de 10 mg permettent une inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la C max du midazolam et une augmentation de 30 % de l’ASC (0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la C min de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47. Un effet cliniquement significatif sur l’efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées n’a pas pu être établi.
L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la C min et la C 2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche, les taux correspondants d'œstradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ont pas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentation des événements indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l'association. L'augmentation des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d’un traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé peut-elle être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarils, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.
Radiothérapie
Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant l’évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes
Les f e m m es en â g e d ’ a v o i r des e n f a n t s d o i v ent u t i l i s e r une m é t hode c on t r a c ep t i v e hau t e m ent e f fi c a c e ( par exe m p l e : m é t hode d e con t r ô l e d e s n a i s s anc e s h o r m ona l e ne co n t e n ant pas d ’œ s tr o g ène ad m i n i s t r ée par v o i e o r a l e, i n j ec t ab l e ou i m p l an t a b l e, c on t r ace p t i f s à b a se de p r o ge s t é r one, h y s t é r e c t o m i e, li g a t u r e d es tr o m pe s, a b s t i ne n ce co m p l è t e, m é t hode de c o n t r a c ep t i o n ba r r i è r e, d i sp o s i t i f i n t ra - u t é r i n [ D I U], e t / ou s t é r i l i s a ti o n de l a f e m m e / de l’ ho m m e) pend a nt l e t r a i t e m ent par l’ é v é r o li m us e t j u squ ’ à 8 se m a i nes ap r ès l’ a r r êt d u t r a i t e m en t. I l n ’ y a pas l i eu d ’i n t e r d i r e a u x p a ti e n t s m a s cu li ns de p r o c r é e r.
G r os s e s s e
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.
A ll a i t e m ent
O n ne s a i t pas si l ’ é v é r o l i m us e s t e x c r é t é d ans l e l a i t m a t e r n e l hu m a i n. C e p enda n t, l es é t u d es chez l e r at ont m on t r é que l ’ é v é r o li m us et/ ou s es m é t ab o l i t es p a s s a i e n t f a c il e m ent d ans l e l a i t ( v o i r r ub r i que 5.3 ). Par con s équ e n t, l es f e m m es tr a i t ées par l ’ é v é r o l i m us ne d o i v ent p a s a l l a i t e r pen d ant l e tr a i t e m ent et pend a nt l es 2 s e m a i nes q u i s u i v ent l a p r i s e de l a d e r n i è r e do s e.
Fe r t i l i t é
La pos s i b i l it é que l ’ é v é r o li m us p r o v oque une s t é ri l i t é chez l es pa t i e n t s ho m m es et f e m m es e s t i ncon n ue, n éan m o i ns on a obs er v é u n e a m éno rr h ée ( a m éno rr hée s eco n da i r e et a u tr e s i r r é g u l a r i t és m en str ue l l e s) et un dé s éq u i li b r e du r a p po r t h o r m ones l u t é i n i s a n t es ( L H) / ho r m on e s f o l l i cu l o ‑ s ti m u l a n t es ( F SH ) chez l es p a ti e n t e s f e m m e s. Les ob s e r v a t i ons p r é c l i n i q u es i n d i q u ent que l e tr a i t e m ent par l ’ é v é r o l i m us peut d i m i nuer l a f e r t i l it é m a s c u li n e e t f é m i n i ne ( v o i r r ub ri q ue 5. 3 ).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients d’être prudents lors de la conduite ou l’utilisation de machines s’ils présentent des signes de fatigue pendant le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé.
4.8. Effets indésirables
R é s u m é du p r o f i l de t o l é r an ce
Le pr o f i l de t o l é r ance e s t i s su d e s donn é es r e g r oup é es de 2 879 pa t i e n t s t r a i t és par évérolimus da n s onze é t ud e s c li n i q u e s, i n c l ua n t c i nq é t u des d e ph a se II I r ando m i s é e s, en dou b l e a v eu g l e, con t r ô l ées co n tr e p l a c ebo e t six é t u d es e n o u v e r t de p ha s e I et de ph a se II, li ées aux i nd i c a ti o n s a p p r ou v ées.
Les e ff e t s i nd é s i r a b l es l e s p l us fr é que n t s (i n c i d ence ≥ 1 / 10) i s sus d es d o nné e s r e g r oupées de t o l é r a nce é t a i e n t ( p ar o r d r e d é c r o i s s a n t ) : s t o m a ti t e, r a s h, f a ti g u e, d i a rr h ées, i n f e c ti o ns, n au s ées, d i m i nu t i on de l’ a p pé ti t, ané m i e, d y s g ueu s i e, p n eu m opa t h i e, œ dè m es pé r i ph é ri q u e s, h y p e r g l y cé m i e, a s t h én i e, p r u r it, d i m i nu ti o n du p o i d s, h y pe r cho l e s t é r o l é m i e, é p i s t a x is, t oux et cép h a l ée s.
Les e ff e t s i nd é s i r a b l es de G r ad e s 3 - 4 l es p l us f r éque n t s (f r équ e nce ≥ 1 / 100 à 1 / 1 0) o n t é t é : s t o m a t i t e, a né m i e, h y pe r g l y cé m i e, i n f e c ti o n s, f a t i g ue, d i a r r h é e s, p n eu m opa t h i e, a s t hén i e, t h r o m bopé n i e, n e u t r opé n i e, d y spn é e s, p r o t é i n u r i e, l y m phopé n ie, h é m o rr a g i e, h y pophosp h a t é m i e, r a s h, h y pe rt e n s i o n, pneu m on i e, a ug m en t a t i on de l ’ a l an i n e a m i no tr an s f é r a s e ( A L A T ), a ug m en t a t i on d e l’ a sp a rt a t e a m i no t r an s f é r a s e ( A S A T) e t d i ab è t e su c ré. Les g r ades s u i v ent l a c l a s s i fi c a t i on C T CA E v e r s i on 3. 0 e t 4.03.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le Tab l eau 3 m on tr e l es c a t é g o ri es de f r éq u en c e des e f f e t s i n dé s i r ab l es r app o r t és dans l es an a l y s e s r e g r oup é es p ri s es e n co m p t e pour l a t o l é r ance po o l ée. Les e ff e t s i nd é s i r a b l es so n t p r é s en t és s e l on l e s c l a s s e s d ’ o r g ane e t l es c a t ég o ri es d e f r équ e nc e s M e d DRA. Les c a t é g o r i es d e f r é q uenc e s s o n t d é f i n i e s s el on l a con v en t i on su i v an t e : tr è s f r éq u ent ( ≥ 1 / 1 0) ; f r équ e nt ( ≥ 1 / 1 0 0, 1 / 1 0 ) ; peu f r éq u ent ( ≥ 1 / 1 0 00, 1 / 10 0 ) ; r a r e ( ≥ 1 / 10 000, 1 / 1 00 0 ) ; t r è s r a r e ( 1 / 10 00 0 ) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). A u s e i n de ch a que g r ou p e de f r équ e nce, l e s e f f e t s i n d é s i r a b l es do i v ent ê t r e p r é s e n t és su i v a n t un o r d r e d é c r o i s s a n t de g r a v i t é.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Infections et infestations
T r ès fr é que n t
I n f ec ti ons a, *
Affections hématologiques et du système lymphatique
T r ès fr é que n t
A né m i e
Fr é qu e nt
T h r o m bopén ie, ne u tr o p én i e, l eu c opé n i e, l y m ph o pén i e, lymphœdème
Peu f r équ e nt
Panc y t opé n i e
R a r e
Er y t h r o b l a s t op é n i e
Affections du système immunitaire
Peu f r équ e nt
H y pe r s e n s i b i l i t é
Troubles du métabolisme et de la nutrition
T r ès fr é que n t
D i m i nu ti on de l ’ a p pé t i t, h y pe r g l y cé m i e, h y pe r ch o l e s t é r o l é m i e
Fr é qu e nt
H y pe rtri g l y cé r i dé m i e, h y p o phosph a t é m i e, d i ab è t e su cr é, h y pe r l i p i dé m i e, h y po k a li é m i e, désh y d r a t a t i o n, h y poca l cé m i e
Affections psychiatriques
Fr é qu e nt
I ns o m n i e
Affections du système nerveux
T r ès fr é que n t
D y s g ueu si e, cép h a l ées
Peu f r équ e nt
A gu eu si e
Affections oculaires
Fr é qu e nt
Œdè m e de l a pau p i è r e
Peu f r équ e nt
C o n j on c ti v i t e
Affections cardiaques
Peu f r équ e nt
I nsu ffi s a n ce c a r d i a q ue c ong e sti v e
Affections vasculaires
Fr é qu e nt
H é m o rr a g ie b, h y pe rt e n s i on
Peu f r équ e nt
B ou ff é es v a s o m o t r i ce s, t h r o m bose v e i n e use p r o f onde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
T r ès fr é que n t
Pneu m opa t h i e c, ép i s t a x is, t oux
Fr é qu e nt
D y spn é e
Peu f r équ e nt
H é m op t y s ie, e m bo li e p u l m ona i r e
R a r e
S y nd r o m e de dé t r e s s e r e sp i r a t o i r e a i g uë
Affections gastro-intestinales
T r ès fr é que n t
Sto m a ti t e d, d i a r r h é e, n a us é e
Fr é qu e nt
V o m i s s e m en ts, séc h e r e s se bucc a l e, d ou l eur abdo m i na l e, m uc it e, d ou l eur o r a le, d y sp e ps i e, d y sph a g i e
Affections hépatobiliaires
Fr é qu e nt
A ug m en t a ti o n de l’ a sp a r t a t e a m i no t r an s f é r a s e, au g m e n t a ti on de l’ a l a n i ne a m i no tr a n s f é r a se
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
T r ès fr é que n t
R a s h, p r u r i t
Fr é qu e nt
Séch e r e s se c u t a n ée, a l t é r a ti on des o n g l e s, a l o p éc i e l é g è r e, acné, é r y t hè m e, on y choc l a s i e, s y nd r o m e m a i n s - p i ed s, ex f o l i a t i on, l é s i o n cu t anée
R a r e
Œd è m e de Q u i n c k e*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fr é qu e nt
A rt h r a l g i e
Affections du rein et des voies urinaires
Fr é qu e nt
Pro t é i n u r i e*, a u g m en t a t i on de l a c r éa t i né m ie, i ns u f f i s a nce r én a le *
Peu f r équ e nt
A ug m en t a ti o n des m i c ti o n s d i u r ne s, i n s u f f i s ance r é n a l e a i g uë*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fr é qu e nt
Men s tr u a t i on i r r é g u l i è r e e
Peu f r équ e nt
A m éno rr h ée e, *
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
T r ès fr é que n t
Fa ti g u e, a s t hé n ie, œ dè m e p é ri p hé r i q u e
F r équ e nt
P y r ex i e
Peu f r équ e nt
D ou l e u r t h o r a c i q u e non - c a r d i aq u e, a lt é r a ti o n de l a c i ca t r i s a ti o n des p l a i e s
Investigations
T r ès fr é que n t
Pe r t e de p o i d s
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence indéterminée f
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
* Voir également la sous-rubrique « Description de certains effets indésirables »
a Inclut tous les effets de la classe de systèmes d’organe « infections et infestations » y compris (fréquent) pneumonie, infection des voies urinaires ; (peu fréquent) bronchite, zona, sepsis, abcès, et cas isolés d'infections opportunistes [par exemple : aspergillose, candidose, pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et hépatite B (voir aussi rubrique 4.4)] et (rare) myocardite virale
b Inclut différents événements hémorragiques de différents sites non cités individuellement
c Inclut (très fréquent) pneumopathie, (fréquent) maladie pulmonaire interstitielle, infiltration pulmonaire et (rare) hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alvéolite
d Inclut (très fréquent) stomatite, (fréquent) aphtes, ulcération buccale et de la langue et (peu fréquent) glossodynie, glossite
e Fréquence fondée sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans issu des données regroupées
f Effet indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
Description de certains effets indésirables
D ans l es c as r app o r t és au c ou r s d es é t u d es c l i n i q u es e t spon t ané m ent a p r è s l a co mm e r c i a l i s a t i o n, l’ é v é r o li m us a é t é a s s o c i é à des c as s é v è r es d e r éa c ti va ti on d ’ h ép a t i t e B, n o t a mm e nt un c as d ’ i s s ue f a t a l e. La r éa c ti v a t i on d ’ i n f ec t i ons e s t un e f f et a t t endu penda n t l es p h a s e s d ’ i m m unosup p r e s s i o n.
D ans l es é t ud e s c li n i q u es e t l es r ap p o r t s de ph a r m aco v i g il ance r e l a t i f s à l a n o t i f i c a t i on s p on t anée, l’ é v é r o li m us a é t é a s s o c i é à des n o t i f i c a ti o n s d ’ i n s u f fi s ance r én a l e ( i nc l ua n t des i s su e s f a t a l e s ) et de p r o t é i n u r i e. La su r v e i l l ance de l a f o n c t i on r én a l e e s t r e co m m andée ( v o i r r ub r i q u e 4.4 ).
D ans l es c as r app o r t és au c ou r s d es é t u d es c l i n i q u e s e t spon t ané m ent a p r è s l a co mm e r c i a l i s a t i o n, l’ é v é r o li m us a é t é a s s o c i é à des c as d ’ a m éno rr h ée ( a m éno rr h ée s eco n da i r e et au t r e s i r r é g u l a r i t é s m en str ue l l e s ).
Lors d es é t ud e s c li n i q u es e t dans l es cas no t i f i és ap r ès co m m e r c i a l i s at i o n, l’ é v é r o l i m us a é t é a s s oc i é à des c as de P P J /PP C, do n t c e r t a i n s a v ec une i s sue f a t a l e ( v o i r r ub r i que 4.4 ).
Lors d es é t ud e s c li n i q u es e t dans l es cas no t i f i és ap r ès co m m e r c i a l i s at i o n, d es an g i ooe d è m es ont é t é r app o r t é s a v ec e t s a n s u t i l i s a t i on co n co m it a n t e d ’i n h i b i t eu r s de l ’ E C A ( v o i r r ub r i q ue 4.4 ).
Pe r so n nes â g ées
Lors de la mutualisation des données de tolérance, 37 % des patients traités par évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients souffrant d’un effet indésirable ayant entrainé l’arrêt du traitement était supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % vs 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l’arrêt du traitement étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), les stomatites, la fatigue et les dyspnées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr (file:///\\APPSRV\appvol\Mod.Dem\PROD\Vmarand\AppData\Local\Temp\XPgrpwise\5BE18C64Agence%20Du%20MedicamentPOA41001736C651187101\www.signalement-sante.gouv.fr).
4.9. Surdosage
Les c a s r appo r t é s de su r d o s a g e chez l’ Ho mm e s ont t r ès li m it é s. Des d os e s un i ques a l l ant j u s qu ’ à 70 mg ont é t é ad m i n i s t r ées a v ec une t o l é r a n ce a i g uë a c cep t ab l e. Un t r a i t e m ent s y m p t o m a ti que app r o p r i é d o i t ê t r e i n s t au r é dans t ous l es cas de s u r d o s a g e.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasiques, autres agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EG02.
Mécanisme d’action
L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l’activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L’inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. S6K1 phosphorylerait le domaine fonctionnel d’activation 1 du récepteur aux œstrogènes, responsable d'une activation du récepteur indépendante du ligand. L’évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d’angiogénèse tumoral.
L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu’il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité clinique
C ancer d u s e i n a v ancé av e c r é c ep t eu r s hormon a ux p o s i t i f s
BO L ERO - 2 ( é t ude C RAD 0 01 Y 2301 ), e s t une é t u de de pha s e II I, m u lti ce n t r i que, r ando m i s é e, e n doub l e a v eu g l e d ’évérolimus + ex é m e st a n e v e r s u s p l ac eb o + ex é m e s t ane, cond u i t e c hez des f e m m es m énopaus é es a t t e i n t es d ' un canc e r du s e i n a v ancé, a v ec r éc e p t e u r s aux œ s t r o g ènes pos i t i f s, H ER 2 / neu né g a ti f, p r é s e n t a n t u n e r éc i d i v e ou une p r o g r e s s i o n de l a m a l ad i e a p r ès un t r a i t e m ent a n t é r i eur par l é t r o z o l e ou a n a s t r o z o l e. La r ando m i s a ti o n a é t é s t r a t i fi ée en f on c t i on de l a s e n s i b i l it é docu m en t é e à l ' ho r m ono t hé r ap i e a n t é ri e u r e et en f on c ti on de l a p r é s e nce de m é t a s t a s e s v i s c é r a l e s. La s en s i b i l i t é à l ' ho r m ono t hé r ap i e a n t é ri e u r e a é t é d é f i n i e co m m e ( 1) u n bén é f i c e c li n i q u e docu m en t é (r é ponse co m p l è t e [ RC ], r épo n se p a r ti e l l e [ R P ], s t a b i l i s a t i on de l a m a l ad i e ≥ 24 s e m a i ne s ) a p r ès au m o i ns une ho r m ono t hé r ap i e a n t é ri e u r e au s t ade a v ancé ou ( 2 ) au m o i ns 24 m o i s d ' ho r m ono t hé r a p i e a d j u v an t e a v ant l a r é c i d i v e.
Le c r i t è r e p r i n c i p a l d ' é v a l ua t i on de l ' é t ude é t a i t l a s u r v i e s ans p r o g r e s s i on ( S S P) év a l uée s e l on l e s c r i t è r es R E C I ST ( R e spon s e E v a l ua t i on Cr i t e r i a i n S o l i d T u m o r s ), s u r l a ba s e de l ' é v a l ua t i on d e l ' i n v e sti g a t e u r ( r a d i o l o g i e l oca l e ). L es a n a l y s e s de c o n fir m a t i on de l a SSP se sont ba s é e s s u r u n e é v a l ua t i on r a d i o l o g i que c e n tr a l i s é e i n d épen d an t e.
Les c r i t è r es s econ d a i r es d ' é v a l ua t i on é t a i e n t l a s u r v i e g l ob a l e ( S G ), l e t aux d e r ép o nse o b j e c ti v e, l e t aux d e bé n é f i ce c l i n i que, l a t o l é r anc e, l a m od ifi c a t i on de l a qu a l i t é d e v i e ( Q d V ) et l e d é l a i de dé t é ri o r a ti o n de l ' i nd i ce de pe r f o r m ance ( P S, Pe r f o r m ance S t a t u s) E CO G ( E a s t e r n C oope r a t i v e O nco l o g y G r oup pe r f o r m a n ce ).
A u t o t a l, 7 24 p a t i en t es o n t é t é r an d o m i s é es s e l o n un r a ppo r t de 2 : 1 p o ur r e c e v o i r l ' a s so c i a ti o n é v é r o li m us ( 1 0 mg par j o u r ) + e x é m e st ane ( 25 mg par j ou r ) ( n = 48 5 ) ou l ' a s so c i a t i on p l a c ebo + exé m e st ane ( 25 mg par j o u r ) ( n = 23 9 ). A u m o m ent de l’ a n a l y se fi n a l e de l a S G, l a du r é e m éd i ane du tr a i t e m ent par é v é r o l i m us é t a i t de 24,0 s e m a i nes (i n t e r v a ll e 1, 0 - 199,1 se m a i n e s ). La du r ée m éd i ane du tr a i t e m ent par exé m e st a ne é t a i t p l us l on g ue d ans l e b r as é v é r o li m us + e x é m e st a n e a v ec 29,5 s e m a i nes ( 1,0 - 199,1) co m pa r ée à 14, 1 s e m a i nes ( 1, 0 - 156,0) d an s l e b r a s p l ace b o + e xé m e s t ane.
Les r é s u lt a t s d ' e f f i c a c i t é p o ur l e c r i t è r e p r i n c i p a l d ’ é v a l ua t i on o n t é t é o b t e n us à pa r t i r de l ' ana l y se fi n a l e de l a SSP ( v o i r T a b l e au 4 e t Fi g u r e 1 ). I l n ’ y a p as eu d e c r oss o v er po s s i b l e v e r s l e g r ou p e é v é r o li m us + e xé m e st a n e p our l es p a t i e n t es du g r oupe p l a c ebo + exé m e st a ne au m o m ent de l a p r o g r e s s i on d e l a m a l ad i e.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité de BOLERO-2
Analyse
Evérolimus a
n = 485
Placebo a
n = 239
HR (rapport de risque)
Valeur de p
Médi a ne de sur v i e s ans p rogr e s s i on ( m o i s ) ( IC à 9 5 % )
E v a l ua t i on r ad i o l o g i q u e s el on l ' i n v e sti g a t e u r
7,8
( 6,9 à 8,5)
3,2
( 2,8 à 4,1)
0,45
( 0,38 à 0,5 4 )
E v a l ua t i on r ad i o l o g i q u e i ndé p enda n t e
11,0
( 9,7 à 15,0)
4,1
( 2,9 à 5,6)
0,38
( 0,31 à 0,4 8 )
Médi a ne de sur v i e g l ob a l e (m o i s ) ( IC à 95 % )
Médiane de survie globale
31,0
(28,0 – 34,6)
26,6
(22,6 – 33,1)
0,89
(0,73 – 1,10)
0,1426
Meilleure réponse globale (%) (IC à 95 %)
Taux de réponse objective b
12,6 %
(9,8 à 15,9)
1,7 %
(0,5 à 4,2)
n/a d
e
Taux de bénéfice clinique c
51,3 %
(46,8 à 55,9)
26,4 %
(20,9 à 32,4)
n/a d
e
a Plus exémestane
b Taux de réponse objective = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle
c Taux de bénéfice clinique = proportion de patientes avec une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines
d Sans objet
e La valeur de p est obtenue à partir du test exact de Cochran-Mantel-Haenszel en utilisant une version stratifiée du test de permutation de Cochran-Armitage.
Figure 1 BOLERO-2 - Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation radiologique de l'investigateur)
L ' e ff e t e s ti m é du t r a i t e m ent sur l a SSP a é t é c o n f i r m é par u n e an a l y se en sou s - g r o u pes de l a SS P, é v a l uée p ar l ' i n v e sti g a t e u r. Pour t ous l es sou s - g r ou p es ana l y s é s ( â g e, s en s i b i l i t é à un p r é céd e nt tr a i t e m ent ho r m ona l, n o m b r e d ’ o r g anes a t t e i n t s, s t a t ut des l é s i ons u n i q u e m ent os s eu s es l o r s d e l ’ i n c l u s i on e t p r é s e nce d e m é t a st a s es v i s c é r a l e s, e t à t r a v e r s l es sou s - g r oup e s p r o nos t i cs et dé m o g r aph i q u es m a j e u r s ), un bén é f i ce e n f a v e u r du t r a i t e m ent é v é r o l i m us + ex é m e st ane a é t é observé avec un risque relatif (Hazard ratio, HR) estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus p l a c ebo + e x é m e st a ne.
A ucune d i f f é r en c e en t e r m e s de d é l ai de d é t é r i o r a t i on d e s s c o r es des d o m a i nes f on c t i onn e l s et g l o b aux du Q L Q - C 30 ≥ 5 % n ’ a é t é obs er v ée en t r e l es deux g r o upes d e t r a i t e m en t.
BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras, randomisée, d’évérolimus en association avec de l’exémestane versus évérolimus seul versus capécitabine dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé, récidivant, ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole, positifs aux récepteurs hormonaux et négatifs au HER2/neu.
L’objectif principal de l’étude était d’estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L’objectif secondaire clé était d’estimer le HR de la SSP pour le traitement évérolimus + exémestane versus capécitabine.
Les autres critères secondaires incluaient l’évaluation de la SG, le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, le délai de détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de détérioration de la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formelle n’a été prévue.
Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 : 1 : 1 pour l’association d’évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n = 103), ou capécitabine (une dose de 1 250 mg/m 2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n = 102).
Au moment de la collecte des données, la durée moyenne du traitement était de 27,5 semaines (intervalle 2,0-165,7) dans le bras évérolimus + exémestane, 20 semaines (1,3-145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines (1,4-177,1) dans le bras capécitabine.
Le résultat de l’analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSP observés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré un HR estimé de 0,74 (IC à 90 % : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus + exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane était respectivement de 8,4 mois (IC à 90 % : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à 90 % : 5,5 ; 7,2).
Figure 2
BOLERO-6 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation radiologique de l'investigateur)
Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombre total de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à 90 % : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au bras évérolimus + exémestane en association.
Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avec les résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendance observée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (IC à 90 % : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le bras évérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exémestane. Le HR estimé pour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane en association par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90 % : 0,99 ; 1,79).
Tu m eu r s n eu r o endo c r i n es d ’ o r i g i ne pa n c r é a t i qu e s ( p N E T )
RA D I AN T - 3 ( é t ude C RA D 001 C 2324 ), é t ude d e ph a se I I I, m u lti c en t r i que, r ando m i s é e, e n dou b l e a v eu g l e d ’ évérolimus associé aux meilleurs soins de soutien ( BSC - be s t s uppo r t i ve c ar e ) ver s us p l a c ebo p l us B S C c hez des p a t i e n t s a t t e i n t s d e pN E T a v anc é e s, a dé m on tr é u n bé n é f i ce c l i n i que s t a t i s t i que m ent s i g n i f i c a t i f d ' évérolimus ve r sus p l a cebo p ar un a l l on g e m ent de 2,4 f o i s de l a su r v i e s a n s p r o g r e s s i on ( S S P) m éd i a ne ( 11,04 m o i s v e r s us 4,6 m o i s ), ( H R 0, 35 ; I C à 95 % : 0,27, 0,4 5 ; p 0 1) ( v o i r T a b l e au 5 et F i g u r e 3 ).
L ' é t ude R AD I AN T - 3 a é t é condu i t e chez des pa t i e n t s a tt e i n t s de p N E T a v ancé e s b i en e t m o y enne m ent d i f f é r en c i é e s do n t l a m a l ad i e a v a i t p r o g r e s sé a u co u r s d es 12 m o i s p r éc é de n t s.
Le t r a i t e m ent p a r ana l o g ues de l a s o m a t o s t a t i ne é t a i t a u t o r i s é co mm e p o u v ant f a i r e p a r t i e du m e i l l e ur t r a it e m ent d e sou t i en.
Le c r i t è r e p r i n c i p a l d ' é v a l ua t i on de l ' é t ude é t a i t l a SSP é v a l uée au m o y en des c r it è r es R E C I ST ( R e s po n se E v a l u a t i on Cri t e ri a i n S o l i d T u m o r s ). A p r ès p r o g r e s s i on r a d i o l o g i que d ocu m en t ée, l a l e v ée de l ' a v eu g l e pour l e s p a t i e n t s c o nc e r nés pou v a i t ê t r e f a it e par l ' i n v e sti g a t e u r. L e s p a t i en t s r ando m i s é s dans l e g r oupe p l a cebo ont a l o r s pu r e c e v o i r évérolimus e n ou v e rt.
Les c r i t è r es s econ d a i r es d ' é v a l ua t i on é t a i e n t l a s é cu r i t é d ' e m p l o i, l e t aux de r épo ns e o b j ec t i v e, l a du r ée de l a r é p onse et l a su r v i e g l oba l e ( S G ).
A u t o t a l, 4 10 p a t i en t s o n t é t é r a n do m i s é s e n 1 : 1 pour r e ce v o i r s o i t évérolimus 10 mg /j our ( n = 20 7 ) s o i t un p l a cebo ( n = 203 ). Les c a r a c t é r i s t i qu e s d é m o g r aph i ques é t a i e n t b i en é qu i li b r ée s ( â g e m éd i an 58 an s, ho m m es 55 %, C a u cas i ens 78,5 %). C i nqu a n t e - hu i t p o ur ce n t des pa t i e n t s des d e ux g r oup e s a v a i ent r e ç u un tr a i t e m ent sy s t é m i que an t é r i e u r. La d u r ée m éd i ane d u t r a it e m ent e n a v eu g l e é t a i t de 37,8 s e m a i n e s ( i n t e r v a l l e 1, 1 - 129,9 s e m a i n e s) p our l es pa t i e n t s q u i o n t r eçu l’ é v é r o li m us e t 16,1 s e m a i n e s ( i n t e r v a l l e 0, 4 - 147,0 s e m a i n e s) p our ce u x qui o nt r eçu un p l ac e bo.
Sui t e à u n e p r o g r e s s i on d e la m a l ad i e o u a p r ès l e v ée d e l ' a v e u g l e, 172 d e s 203 pa ti en t s ( 84, 7 % ) i n i t i a l e m ent r ando m i s é s d a ns l e b r a s p l ac e bo o n t r eçu évérolimus en o u v e r t. L a du r é e m éd i ane de tr a i t e m ent en ou v e r t é t a i t d e 47,7 s e m a i nes p our l ’ en s e m b l e des p a t i en t s ; 6 7,1 s e m a i n e s c h ez l es 53 p a ti e n t s r a n do m i s é s d an s l e b r a s é v é r o li m us qui ont r eçu é v é r o l i m us e n ou v e r t et 44,1 s e m a i n e s chez l es 172 p a t i e n t s r and o m i s é s dans l e b r as p l ace b o qui o n t r eçu é v é r o l i m us en ou v e r t.
Tableau 5 RADIANT-3 - Résultats en termes d’efficacité
Population
Evérolimus
n = 207
Placebo n = 203
HR ( rapport de risque ) (IC à95 %)
Valeur de p
Médi a ne de sur v i e s ans p rogr e s s i on ( m o i s) ( IC à 9 5 % )
Evaluation radiologique par l'investigateur
11,04
(8,41 ; 13,86)
4,60
(3,06 ; 5,39)
0,35
(0,27 ; 0,45)
Evaluation radiologique indépendante
13,67
(11,17 ; 18,79)
5,68
(5,39 ; 8,31)
0,38
(0,28 ; 0,51)
Médi a ne de sur v i e g l ob a l e (m o i s ) ( IC à 95 % )
Médiane de survie globale
44,02
(35,61 ; 51,75)
37,68
(29,14 ; 45,77)
0,94
(0,73 ; 1,20)
0,300
Figure 3 RADIANT-3 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression (évaluation radiologique par l’investigateur)
Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire
RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle évaluant évérolimus associés aux meilleurs soins de soutien (BSC - best supportive care) versus placebo plus BSC a été conduite chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ou en cours.
Le critère principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) sur la base d’une évaluation radiologique indépendante selon les Critères d’Evaluation de la Réponse tumorale dans les Tumeurs Solides (RECIST). Une analyse complémentaire de la SSP était basée sur l’évaluation locale par les investigateurs. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécurité d’emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et le délai de détérioration de l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS).
Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 2 :1 pour recevoir soit évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit le placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient dans l’ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans [intervalle 22 à 86], 76 % de caucasiens, utilisation antérieure d’analogues de la somastostatine [ASS]). La durée médiane du traitement en aveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu évérolimus et de 19,6 semaines pour ceux ayant reçu le placebo. Après l’analyse principale de la SSP, 6 patients du bras placebo ont bénéficié d’un cross over vers le groupe en ouvert évérolimus.
Les résultats d’efficacité pour le critère principal d’évaluation SSP (évaluation indépendante radiologique) ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir Tableau 6 et Figure 4). Les résultats d’efficacité pour la SSP (évaluation radiologique par l’investigateur) ont été obtenus à partir de l’analyse finale de la SG (voir Tableau 6).
Tableau 6 : RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression
Population
Evérolimus
n = 205
Placebo n = 97
Hazard ratio
(IC 95 %)
Valeur de p a
Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95 %)
Evaluation indépendante radiologique
11,01
(9,2-13,3)
3,91 (3,6-7,4)
0,48 (0,35-0,67)
Evaluation radiologique par l’investigateur
14,39
(11,24-17,97)
5,45
(3,71-7,39)
0,40
(0,29-0,55)
a Valeur du p d’après un test du log-rank stratifié unilatéral
Figure 4 RADIANT-4 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (évaluation radiologique indépendante)
Dans les analyses complémentaires, l’effet positif du traitement a été observé dans tous les sous‑groupes à l’exception du sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon (Iléon : HR = 1,22 [IC à 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22 à 0,54] ; Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]) (voir Figure 5).
Figure 5 RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression par sous‑groupes de patients prédéfinis (évaluation radiologique indépendante)
L’analyse finale de la survie globale (SG) n’a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu de l’évérolimus ou le placebo pendant la période de traitement en aveugle de l’étude (HR = 0,90 [95 % CI : 0,66 à 1,22]).
Aucune différence du délai de détérioration définitive de l’indice de performance de l’OMS (HR = 1,02 ; [95 % CI : 0,65, 1,61]) ni du délai de détérioration définitive de la qualité de vie (score FACT-G total HR = 0,74 ; [95 % CI : 0,50, 1,10]) n’a été observée entre les deux bras.
Cancer du rein avancé
RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III multicentrique internationale randomisée en double aveugle a été menée comparant évérolimus 10 mg/jour au placebo, administrés tous les deux en association avec le traitement symptomatique optimal (BSC - best supportive care) chez des patients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avait progressé sous ou après un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire soit sunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib). Un traitement antérieur par le bévacizumab et l’interféron-α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque faible versus intermédiaire versus élevé) et du traitement anticancéreux antérieur (1 versus 2 VEGFR-TKI).
Le critère principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)) et évaluée en aveugle par un comité d’évaluation centralisé indépendant. Les critères secondaires étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d’une progression radiologique, l’aveugle pouvait être levé par l’investigateur : les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir évérolimus 10 mg/jour en ouvert.
Le Comité indépendant de surveillance a recommandé d’arrêter cette étude au moment de la deuxième analyse intermédiaire car le critère principal avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2 :1 pour recevoir évérolimus (n = 277) ou le placebo (n = 139). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 61 ans [intervalle 27-85 ans], hommes 78 %, caucasiens 88 %, nombre de traitements antérieurs par un VEGFR-TKI [1 -74 %, 2 -26 %]). La durée moyenne du traitement en aveugle était de 141 jours (intervalle19-451 jours) pour les patients recevant l’évérolimus et de 60 jours (intervalle 21-295 jours) pour ceux ayant reçu le placebo.
Evérolimus était supérieur au placebo sur le critère principal de survie sans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67 % du risque de progression ou décès (voir Tableau 7 et Figure 6).
Tableau 7 : RECORD-1 – Résultats en termes de Survie Sans Progression
Population
n
Evérolimus
n = 277
Placebo n = 139
HR
(IC à 95 %)
Valeur P a
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à95 %)
Analyse principale
Tous patients (évaluation par un comité centralisé indépendant en aveugle)
416
4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
a
Analyses de confirmation/de sensibilité
Tous patients (évaluation par l’investigateur local)
416
5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
a
Score pronostique MSKCC (évaluation par un comité centralisé indépendant en aveugle)
Faible risque
120
5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
Risque intermédiaire
235
4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
Haut risque
61
3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,007
a Test log-rank stratifié
Figure 6 RECORD-1 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier (évaluation par un comité centralisé indépendant)
Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans le groupe évérolimus comparé à 9 % dans le groupe placebo.
Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2 %) traités par évérolimus et chez aucun patient recevant le placebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans progression concerne essentiellement la population présentant une stabilisation de la maladie (correspondant à 67 % du groupe de traitement par évérolimus).
Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n’a été observée sur la survie globale (Hazard ratio 0,87 ; intervalle de confiance [0,65-1,17] ; p = 0,177). Le traitement par évérolimus en ouvert après progression de la maladie chez les patients qui avaient reçu préalablement au placebo (cross over) ne permettait pas la mise en évidence d’une différence pour le critère de survie globale entre les deux bras.
Autres études
La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l’initiation du traitement par EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé (10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité des stomatites. L’incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécurité global de cette étude était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l’exception d’une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec évérolimus dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, de tumeurs neuroendocrines d’origine thoracique et de cancers du rein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d’évérolimus (C max ) sont atteintes à une durée médiane d’une heure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C max est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l’exposition systémique avec l’évérolimus 10 mg (mesurée par l’ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la C max est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la C max est diminuée de 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur la courbe de concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui est dépendant de la concentration sur l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ ml, est de 17 % à 73 %. Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l’évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution V d était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l’Homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent, l’évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l’activité pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination était approximativement de 30 heures.
Il n’a pas été mené d’études d’excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d’une dose unique d’évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre
Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l’ASC 0 -τ a été dose-proportionnelle dans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’état d’équilibre a été atteint en 2 semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l’administration. Il a été observé une corrélation significative entre l’ASC 0 -τ et la concentration résiduelle pré-dose à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d’EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition (c.à.d ASC 0-inf ) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétiques en doses multiples viennent à l’appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n’a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’évérolimus chez des patients transplantés.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l’évérolimus n’a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, Cl/F est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces ; les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscine dans l’épithélium tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n’a été observé chez le singe et le cochon nain.
L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.
Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/ kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/ kg, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles.
Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l’animal, la fertilité des femelles n’a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus > 0,1 mg/ kg (environ 4 % de l’ASC 0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une augmentation des pertes pré-implantatoires.
L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L’incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/ kg et 0,9 mg/ kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.
Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pas mis en évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Butylhydroxytoluène (E321)
Hypromellose (E464)
Lactose
Lactose monohydraté
Crospovidone (E1202)
Stéarate de magnésium (E470b)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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VIATRIS SANTE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 301 524 4 7 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 524 5 4 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 550 568 7 4 : Comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Boîte de 90.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_EVEROLIMUS_VIATRIS_10_mg,_comprimé_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_PRENDRE_EVEROLIMUS_VIATRIS_10_mg,_comprimé_?)
3. COMMENT PRENDRE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ? (#3._COMMENT_PRENDRE_EVEROLIMUS_VIATRIS_10_mg,_comprimé_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ? (#5._COMMENT_CONSERVER_EVEROLIMUS_VIATRIS_10_mg,_comprimé_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 28/12/2022
Dénomination du médicament
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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
Evérolimus
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
3. Comment prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé est un médicament anticancéreux qui contient une substance active appelée évérolimus. L’évérolimus réduit l’apport de sang à la tumeur et ralentit la croissance et l’extension des cellules cancéreuses.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé est utilisé chez les patients adultes pour traiter :
· le cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées chez qui d'autres traitements (appelés « inhibiteurs non-stéroïdiens de l'aromatase ») ne permettent plus de contrôler la maladie. Il est administré avec un médicament appelé exémestane, un inhibiteur stéroïdien de l'aromatase, qui est utilisé dans le traitement hormonal du cancer du sein.
· des tumeurs avancées appelées tumeurs neuroendocrines d’origine gastrique, intestinale, pulmonaire ou pancréatique. Il est administré si les tumeurs sont inopérables et si elles ne produisent pas en excès d’hormones spécifiques ou d’autres substances naturelles apparentées.
· le cancer du rein (carcinome rénal avancé) à un stade avancé lorsque d’autres traitements (appelés « thérapie ciblée anti-VEGF ») n’ont pas été efficaces pour arrêter la progression de la maladie.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
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EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ne vous sera prescrit que par un médecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux. Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ou concernant la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
Ne prenez jamais EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé :
· si vous êtes allergique à l’évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le temsirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé :
· si v ous a v ez des p r ob l è m es d e f o i e ou si v ous a v ez eu dans l e p a s s é u ne m a l a d i e q u i a u r a i t pu a t t e i n d r e v o t r e f o i e. Dans c e ca s, i l s e r a p eu t - ê t r e né ce s s a i r e de v ous p r e s c r i r e u ne dose d i f f é r en t e d ’ EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
· si v ous ê t es d i a bé t i q u e ( t a u x é l e v é de su c r e d ans l e s a ng ). EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé pe u t au g m en t er l e t aux s a n g u i n de g l u co s e et a gg r aver l e d i ab è t e. C e l a pe u t n é ces s i t er u n t r a i t e m ent p ar i n su l i ne ou par an t i d i ab é ti q u es o r aux. Pa r l e z - en à v o tr e m édec i n si v o u s c on s t a t ez que v ous a v ez une s e n s a ti on de s o i f e xc e s si v e ou que v ous u r i nez de f aç o n p l us f r é q uen t e.
· si v ous d e v ez ê t r e v ac c i né ( e) p e nda n t l e t r a it e m ent p ar EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
· si v ous a v ez un t a u x é l e v é de ch o l e s t é r o l. EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé p e u t au g m en t er l e ch o l e s t é r o l e t/ ou l e s a u t r es g r a i s s e s d a n s l e s a n g.
· si v ous a v ez eu r é ce m m ent une op é r a ti o n c h ir u r g i c a l e m a j eu r e ou si l a p l a i e n ’ e s t pas e n co r e c i c a t r i s ée a p r è s l a c h ir u r g i e. EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé p e ut a ug m en t er l e ri s que d e p r o b l è m es l i é s à l a c i c a t r i s a t i on d es p l a i e s.
· si v ous a v ez une i n f e c t i on, ce l a pe u t n é ce s s i t er l e t r a i t e m ent de l ’ i n f e c ti o n a v ant l ’i ns t au r a ti o n du t r a i t e m ent p a r EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
· si v ous a v ez eu p r écé d e mm ent u n e hé p a t i t e B, c a r c e t t e i n f ec t i on p e u t se r é a c t i v er au co u r s d ’ un tr a i t e m ent par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ( v o i r l a r u b ri q ue 4 « Q ue l s s o n t l es e f f e t s i ndé s i r ab l es é v e n t u e l s » ).
· si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé pe u t é g a l e m ent :
· a f f a i b l i r v o t r e s y s t è m e i mm un i t a i r e. Ai n s i, v ous pou ve z v ous tr ou v er exp o s é ( e) au ri s que d e con t r a c t e r une i n f e c ti o n p e ndant que v ous p r enez v o t r e t r a i t e m ent p a r EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé. Si vous avez de la fièvre, ou tout autre signe d’infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquences fatales.
· a v o i r un e f f et sur v o t r e f o n c t i on r én a l e. En con s éque n ce, v o tr e m édec i n s u r v e i l l e r a v o tr e f on c ti on r é na l e au cou r s de v o tr e t r a it e m ent p ar EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
· provoquer essoufflement, toux et fièvre.
· provoquer des ulcérations buccales et des lésions buccales. Votre médecin devra peut‑être arrêter ou suspendre votre traitement par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement à base de bains de bouche, de gels ou d’autres produits. Certains bains de bouche et gels peuvent aggraver les ulcérations, aussi, n’essayez aucun traitement sans avoir au préalable consulté votre médecin. Votre médecin pourrait prescrire à nouveau le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé à la même dose ou à une dose plus faible.
· provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie (tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui prenaient de l’évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l’évérolimus peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel (comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d’un site précédemment irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
V ous au r ez r é g u l i è r e m ent d es co n t r ô l e s s a n g u i ns p e nd a nt l e t r a it e m en t. I l s p e r m e t t r ont de c o n t r ô l er l e t aux d e c e l l u l e s s an g u i nes ( g l obu l es b l a nc s, g l o b u l e s r ou g es et p l aq u e t t e s ) d a ns v o tr e o r g an i s m e pour s a v o i r s i EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé a d es e f f e t s i ndé s i r ab l es s ur ces ce l l u l e s. D es con t r ô l es s a n g u i n s s er o n t é g a l e m ent p r a t i q u és p o ur s u r v e i l l e r v os f o n c t i ons r é n a l e ( t aux d e c r é a t i n i n e) e t h ép a ti q u e ( t a ux de t r a n s a m i na s e s) et v o t r e t a ux de su c r e d ans l e s ang ( g l y cé m i e) et de c ho l e s t é r ol p a r ce q u ’ i l s p eu v ent eux au s s i ê t r e m od ifi és p ar EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
Enfants et adolescents
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent (en dessous de 18 ans).
Autres médicaments et EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé peut interférer avec certains autres médicaments. Si vous prenez d’autres médicaments en même temps qu’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé, il sera peut-être nécessaire que votre médecin modifie la dose d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ou des autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Les m éd i ca m en t s s u i v an t s peu v ent au g m en t er l e r i s qu e d ’ e f f e t s i n d é s ir a b l e s a v ec EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé :
· l e k é t o c ona z o l e, l ’ i tr a cona z o l e, l e v o r i cona z o l e ou l e f l ucona z o l e et l e s a u tr e s a n t if on g i ques u t i l i s é s p our t r a i t e r l e s i n f ec ti o n s f o n g i que s.
· l a c l a r i t h r o m y c i ne, l a t é l it h r o m y c i ne ou l ’ é r y t h r o m y c i ne, an t i b i o t i q u es u t i l i s é s p o u r t r a i t e r ce r t a i ns t y pes d ’ i n f e c ti o n s bac t é r i en n e s.
· l e r i t ona v i r et d ’ a u t r es m éd i ca m en t s u t i l i s és d ans l e tr a i t e m ent du S I D A (i n f e c t i on V I H ).
· l e v é r a p a m i l ou l e d i l ti a z em u t i l i s é s pour t r a i t e r l es a ff e c t i ons c a r d i a q ues o u l ’ h y pe rt e n s i o n.
· l a d r oné d a r o n e, un m é d i ca m ent u t i li s é po u r a i d e r à r ég u l er l es b a t t e m en t s de v o tr e c œ u r.
· le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
· l a c i c l osp o r i ne, un m éd i ca m ent u t i li s é po u r e m pêch e r l’ o r g an i s m e de r e j e t e r l es o r g anes tr a n sp l an t é s.
· l ’ i m a ti n i b, u t i l i s é po u r i n h i ber l a c r o i s s a nce d e c e l l u l e s ano r m a l e s.
· l es i n h i b i t e u r s d e l ’ en z y m e de con v e r s i on de l ’ an g i o t e n s i ne ( E CA ) (t e l q u e r a m i p r i l ) u t i l i s é s pour tr a i t er u ne t en s i on é l ev ée du s a ng ou po u r d ’ au t r e s p r o b l è m es c a r d i o v a s cu l a ir e s.
· la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression.
Les m éd i ca m en t s s u i v an t s peu v ent r éd u ir e l ’ e f fi c a c it é d ’ EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé :
· l a r i f a m p i c i ne, u t i l i s é e po u r tr a i t er l a t ub e r c u l o s e.
· l’ é f a v i r enz ou l a né v ir a p i ne, u t i l i s é s dans l e tr a i t e m ent de l ’i n f e c t i on V I H / S I DA.
· l e m il l epe r t u i s ( H ype r i cum pe rf o r a t u m ), un p r o d u i t à b a s e d e p l an t e u t i l i s é po u r tr a i t er l a dép r e s s i on e t d ’ a u tr e s a ff ec ti o n s.
· l a d e xa m é t ha s o n e, un co r t i c o ï de u t il i sé p our t r a i t er de n o m b r eux t y pes d ’ a f f e c t i on s, i n c l ua n t l es tr ou b l e s i n f l a m m a t o ir e s ou i m m un it a i r e s.
· l a p h én y t o ï n e, l a c a r ba m a z ép i ne o u l e phé n oba r b i t a l et l es au t r es an t i - é p i l ep t i qu e s u t i l i s é s p our f a i r e c e s s er l es c o n v u l s i o n s ou l e s c r i s es d ’ é p il e p s i e.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé. Si vous prenez l’un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra modifier la dose d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé avec des aliments et boissons
Evitez de consommer du pamplemousse (ou également du jus de pamplemousse ) pendant le traitement par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé. Cela peut augmenter la quantité d’EVEROLIMUS VIATRIS dans le sang, potentiellement à un niveau dangereux.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé peut nuire à votre fœtus et son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être, informez votre médecin qui vous expliquera quels sont les risques possibles si ce médicament est pris pendant la grossesse.
Les femmes qui peuvent débuter une grossesse doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Si malgré ces mesures, vous pensez que vous pouvez être enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de reprendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
Allaitement
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé peut nuire à votre nourrisson qui est nourri par le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé. Si vous allaitez, informez votre médecin.
Fertilité féminine
Une absence des règles (aménorrhée) a été observée chez certaines patientes recevant EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé peut avoir un effet sur la fertilité féminine. Prévenez votre médecin si vous souhaitez avoir un enfant.
Fertilité masculine
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé peut avoir un effet sur la fertilité masculine. Prévenez votre médecin si vous souhaitez concevoir un enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué(e) de façon inhabituelle (la fatigue est un effet indésirable très fréquent), faites attention quand vous conduisez des véhicules et utilisez des machines.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé contient du lactose.
EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé contient du lactose (sucre présent dans le lait). Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3. COMMENT PRENDRE EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 10 mg en une prise par jour. Votre médecin vous dira combien de comprimés d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé vous devez prendre.
Si vous avez des problèmes au foie, votre médecin pourra vous faire débuter le traitement à une dose plus faible d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé (2,5 ; 5 ou 7,5 mg par jour).
Si vous présentez certains de ces effets indésirables au cours de votre traitement par EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé (voir rubrique 4), votre médecin pourra réduire la dose de votre traitement ou arrêter votre traitement pendant une courte durée ou définitivement.
Prenez EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé une fois par jour, au même moment de la journée tous les jours, soit avec ou sans aliment mais toujours de la même façon.
Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un verre d’eau. Ne pas mâcher ou écraser les comprimés.
Si vous avez pris plus de EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou rendez vous à l’hôpital. Un traitement médical d’urgence pourra être nécessaire.
Emportez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
Vous ne devez pas arrêter de prendre EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARR E T EZ de p r en d r e EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé e t de m andez i m m éd i a t e m ent l’ a i de d ’ un m éde c i n s i v ous p r é s en t ez l’ un des s i g nes d e r éa c ti o n a l l e r g i que s u i v an t s :
· D if f i c u l t é à r e s p i r er o u à a v a l e r
· G on fl e m ent d u v i s a g e, des l è v r e s, d e l a l an g ue ou de l a g o r g e
· D é m a n g ea i so n s s é v è r es de l a p e au, a v ec u ne é r u p ti on r ou g e ou des boutons rouges
Les effets indésirables graves d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé incluent :
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
· A ug m en t a ti o n d e l a t e m pé r a t u r e, f r i s s o n s ( s i g ne d ’ une i n f e c t i o n )
· Fi è v r e, t oux, d i f f i cu l t é à r es p ir e r, r e s p i r a t i on s i f f l ante ( s i g nes d ’ u ne i n f l a m m a ti on d es pou m on s, é g a l e m ent conn u e s o u s l e n om de pneu m on i e)
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
· Soif ex c e s s i v e, é m i s si on d ’ u ri n e i m po r t an t e, au g m en t a ti on de l’ a p p é t i t a v ec une p e r t e de p o i d s, fatigue ( s i g nes d ’ un d i a bè t e )
· Sa i g ne m ent ( hé m o rr a g i e ), par e xe m p l e da n s l a p a r oi i n t e s t i na l e
· D i m i nu ti on i m po rt a n t e d e l ’ é m i s si o n d ’ u r i ne ( s i g ne d ’ une d é f a i l l an c e r én a l e)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
· Fi è v r e, é r u p ti on c u t an é e, d ou l e u r e t i n f l a m m a ti on d e s a r t i c u l a ti o ns, a i n s i q u e f a t i g ue, p e rt e d ’ ap p é t it, n au s ée, j au n i s s e ( j au n i s s e m ent de l a p e au ), d ou l e u r d a ns l a p a r t i e h au t e de l ’ abdo m en du cô t é d r o i t, s el l es p â l e s, u ri ne f o n cée ( pe u v e n t ê tr e d e s s i g n e s d e r éa c ti v a t i on d ’ u ne hé p a t it e B )
· Essou f f l e m en t, d i f f i c u l t é à r e s p i r er e n po s i t i on a l l on gé e, g on fl e m ent d es p i eds ou des j a m bes ( s i g nes d ’ u n e d é f a i l l an c e c a r d i a qu e )
· G on fl e m ent e t / ou do u l e u r d ans u n e d e s j a m be s, s o u v ent da n s l e m o ll e t, une r ou g e u r ou u n e peau c haude dans l a z one a ff e c t é e ( s i g nes d ’ un b l o c a g e d ’ un v a i s s e au s an g u i n ( ve i ne) da n s l e s j a m bes dû à u n c a i l l o t de s a n g )
· Sur v enue so u da i ne d ’ un e s s ou f f l e m en t, do u l e u r de l a p o i t ri n e ou c r a ch a t de s a ng ( s i g nes po t e n t i e l s d ’ u ne e m bo l i e p u l m ona ir e, u ne m a l a d i e q u i s u r v i ent l o r sq u ’ une ou p l u s i eu r s a r t è r es de v os pou m ons s ont b l o qu ées)
· D i m i nu ti on i m po rt a n t e d e l ’ é m i s si o n d ’ u r i ne, g on f l e m ent d es j a m be s, s e n s a t i on d e co n f u s i o n, dou l e u r d ans l e d o s ( s i g nes d ’ une dé f a i l l ance sou d a i n e de v os r e i n s )
· Erup t i on, dé m an g ea i son, u r ti c a i r e
· D i f f i cu l t é à r e sp i re r ou à a v a l e r, é t o u r d i s s e m ent ( s i g nes d ’ u n e r éa c t i on a l l e r g i que g r a v e, ég a l e m ent connue sous l e n o m d ’ h y pe r s e ns i b i l i t é)
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
· Essou f f l e m ent ou r e s p i r a t i o n r a p i de ( s i g nes d ’ u n s y nd r o m e de dé t r e s s e r e sp i r a t o ir e a i g uë)
Si vous présentez l’un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles d’EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé incluent :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
· Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur de la peau, signes d’un taux faible de globules rouges (anémie)
· Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
· Perte d’appétit
· Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hypercholestérolémie)
· Sens du goût perturbé (dysgueusie)
· Maux de tête
· Saignement du nez (épistaxis)
· Toux
· Ulcérations de la bouche
· Estomac dérangé incluant une sensation de mal au cœur (nausées) ou diarrhée
· Eruption cutanée
· Démangeaisons (prurit)
· Sensation de faiblesse ou de fatigue
· Gonflement des bras, mains, pieds, chevilles ou d’une autre partie du corps (signes d’un œdème)
· Perte de poids
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
· Saignements spontanés ou bleus (signes d’un taux faible de plaquettes, également connu sous le nom de thrombopénie)
· Fièvre, mal de gorge ou aphtes dû à des infections (signes d’un taux faible de globules blancs, leucopénie, lymphopénie et/ou neutropénie)
· Lymphœdème (gonflement des tissus corporels, en général des bras ou des jambes)
· Essoufflement (dyspnée)
· Soif, faible émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche, irritabilité (signes de déshydratation)
· Troubles du sommeil (insomnies)
· Maux de tête, étourdissement (signe d’une tension artérielle élevée, également connue sous le nom d’hypertension)
· Fièvre
· Inflammation de la paroi intérieure de la bouche, de l’estomac, de l’intestin
· Sécheresse buccale
· Brûlure à l’estomac (dyspepsie)
· Avoir mal au cœur (vomissements)
· Difficulté à avaler (dysphagie)
· Douleur abdominale
· Acné
· Eruption et douleur sur les paumes des mains et les plantes des pieds (syndrome mains-pieds)
· Rougeur de la peau (érythème)
· Douleur articulaire
· Douleur buccale
· Troubles menstruels tels que règles irrégulières
· Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipémie, triglycérides augmentés)
· Taux faible de potassium dans le sang (hypokaliémie)
· Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
· Taux faible de calcium dans le sang (hypocalcémie)
· Sécheresse cutanée, desquamation, lésions cutanées
· Troubles des ongles, ongles cassants
· Légère perte des cheveux
· Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique dans le sang (augmentation de l’alanine et aspartate aminotransférase)
· Résultats anormaux des tests de la fonction rénale dans le sang (augmentation de la créatinine)
· Gonflement de la paupière
· Protéines dans les urines
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
· Fa i b l e s s e, s a i g ne m en t s s po n t anés ou b l e u s e t i n f e c t i o n s f r éque n t e s a v ec d e s s i g nes t e l s q ue fi è v r e, f r i s son s, m al de g o r g e ou u l c é r a ti o n s d a n s l a b o uche ( s i g nes d ’ un t a u x f a i b l e de c e l l u l es dans l e s an g, é g a l e m ent c o nnu so u s l e nom de panc y t o pén i e )
· Pe r t e d e s s e n s a ti o n s du g o û t ( a g ue u s i e )
· C r ach a t d e s ang ( h é m op t y s i e)
· T r oub l es m en s t r u e l s t e l s q u ' ab s ence de r è g l es ( a m éno r r hée)
· E m i s si on d ’ u r i ne p l us f r éq u en t e pen d ant l a j o u r née
· D ou l e u r da n s l a p o i t ri n e
· C i c a t r i s a ti o n des p l a i e s a n o r m a l e
· B ou ff é es d e ch a l e u r
· Ecoulement oculaire avec démangeaisons et rougeurs, y eux r o s es o u r ou g es ( co n j onc t i v it e s)
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
· Fa ti g ue, e s s o u f f l e m en t, é t o u r d i s s e m en ts, pâ l eur de la peau ( s i g nes d ’ un t aux f a i b l e d e g l obu l e s r ou g es da n s l e s an g, é v en t u e l l e m ent dû à u n t y pe d ’ an é m i e appe l é e é r y t h r o b l a s t o p én i e )
· G on fl e m ent d u v i s a g e, a u t o ur d e s y eux, de l a b o uche et à l ’ i n t é r i e u r d e l a bouc h e e t/ ou de l a g o r g e, a i nsi que d e l a l a n g ue et d i f f i cu l t é à r e s p ir e r ou a v a l er ( é g a l e m ent c onnu so us l e nom d ’ œ dè m e de Qui n c k e ), pe uv ent ê t r e d e s s i g nes d ’ une r éac t i on a l l e r g i que.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
· Réaction au niveau d’un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
· Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
Si ces effets indésirables deviennent sérieux, informez votre médecin et/ou pharmacien. La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement si votre traitement est interrompu pendant quelques jours.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr (file:///\\APPSRV\appvol\Mod.Dem\PROD\Vmarand\AppData\Local\Temp\XPgrpwise\5BE18C64Agence%20Du%20MedicamentPOA41001736C651187101\www.signalement-sante.gouv.fr)
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et les plaquettes. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé
· La substance active est l’évérolimus.
Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
· Les autres composants sont :
Butylhydroxytoluène (E321), hypromellose (E464), lactose, lactose monohydraté, crospovidone (E1202), stéarate de magnésium (E470b). Voir rubrique 2 « EVEROLIMUS VIATRIS, comprimé contient du lactose ».
Qu’est-ce que EVEROLIMUS VIATRIS 10 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé blanc à blanc cassé, ovale et biconvexe, portant la mention « E9VS 10 » gravée sur une face.
Boîte de 30x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires ou boîte de 30 ou 90 comprimés sous plaquettes.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
VIATRIS SANTE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
VIATRIS SANTE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
Fabricant
SYNTHON BV
MICROWEG 22
6545 CM NIJMEGEN
PAYS-BAS
ou
SYNTHON HISPANIA, SL
C/CASTELLO 1
POLIGONO INDUSTRIAL LAS SALINAS
08830 SANT BOI DE LLOBREGAT
ESPAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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