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KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
usage hospitalier
Ce médicament est fourni sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 30/07/2004
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Autres médicaments du système respiratoire- code ATC : R07AX01.
Indications thérapeutiques
KINOX est un mélange gazeux, composé de monoxyde d’azote et d’azote, utilisé :
· chez les nouveau-nés en traitement de l'insuffisance respiratoire associée à une augmentation de la pression sanguine au niveau de la circulation sanguine pulmonaire.
· dans le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire (augmentation de la pression au niveau de la circulation sanguine pulmonaire), qui peuvent survenir dans le contexte d’une intervention de chirurgie cardiaque chez les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Gaz ( Composition pour une mole ) > monoxyde d'azote 450 ppm mole
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 1 bouteille(s) aluminium de 5 l munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique
Code CIP : 572 223-5 ou 34009 572 223 5 2
Déclaration de commercialisation : 01/06/2008
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
> 1 bouteille(s) aluminium de 20 l munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique
Code CIP : 572 224-1 ou 34009 572 224 1 3
Déclaration de commercialisation : 01/06/2008
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
> 1 bouteille(s) aluminium de 11 l munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique
Code CIP : 34009 300 110 7 2
Déclaration de commercialisation : 19/05/2016
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur du SMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
Important Avis du 05/10/2016 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 05/10/2016 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Le service médical rendu par KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est important dans les indications de l’AMM.
Important Avis du 04/12/2013 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 04/12/2013 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Extension d'indication Le service médical rendu par les spécialités KINOX 225 et 450 mole/mole, gaz médicinal est important dans l'extension d'indication : traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire.
Important Avis du 16/03/2005 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 16/03/2005 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Le niveau de service médical rendu par KINOX (monoxyde d’azote) est important dans son indication.
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprés de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthéses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur de l'ASMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
V (Inexistant) Avis du 05/10/2016 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 05/10/2016 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Cette spécialité est un complément de gamme qui n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux présentations déjà inscrites.
IV (Mineur) Avis du 04/12/2013 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 04/12/2013 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Extension d'indication La Commission considère que, comme INOMAX 400 ppm mole/mole, gaz pour inhalation, KINOX 225 et 450 ppm mole/mole, gaz médicinal apporte une amélioration du service médical rendu de niveau IV (ASMR mineure) dans le traitement des poussées d’HTAP péri- et post chirurgie cardiaque chez l’adulte et de l’enfant incluant les nouveau-nés, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.
I (Majeur) Avis du 16/03/2005 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 16/03/2005 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Dans l'indication du traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire persistante chez le nouveau-né et le nourrisson, KINOX partage l’amélioration du service médical rendu majeure de INOmax (niveau I).
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : AIR LIQUIDE Santé INTERNATIONAL
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
réservé à l'usage HOSPITALIER
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure nationale
Code CIS : 6 639 308 4
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 03/03/2025
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Monoxyde d'azote.................................................................................................... 450 ppm mole/mole
Monoxyde d'azote (NO) 0.450 ml dans azote (N2) 999.55 ml.
Une bouteille de 5 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 0,94 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de 11 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 2,1 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de 20 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 3,8 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Gaz médicinal comprimé : incolore, inodore.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
KINOX est indiqué, en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel pour le traitement :
· des nouveau-nés d'âge gestationnel 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.
· des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire périopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie est déterminée en fonction de l'état clinique du patient (sévérité de l’hypertension artérielle pulmonaire) et l’âge du patient. Le principe de la plus faible dose efficace doit rester la règle afin de limiter les effets toxiques liés à l'administration du monoxyde d'azote.
L’administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’effet rebond.
a) Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) :
La prescription de monoxyde d'azote en néonatologie doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés.
La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels une formation adaptée à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote est assurée.
KINOX doit être administré uniquement sur prescription d’un spécialiste en néonatalogie.
Pour une action optimale du monoxyde d'azote par voie inhalée, il convient de s'assurer de l'optimisation de l’assistance respiratoire et du recrutement alvéolaire (réglage pressions/volume courant, utilisation de surfactant, ventilation oscillatoire à haute fréquence et ventillation à pression positive en fin d’expiration).
La dose maximale recommandée de monoxyde d’azote inhalé est de 20 ppm.
La dose initiale recommandée est de 20 ppm. Cette dose sera ensuite diminuée par paliers successifs pour atteindre 5 ppm dès que possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénation artérielle reste satisfaisante. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.
La durée du traitement dans cette indication est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas 4 jours. Une épreuve de sevrage doit être envisagée dès qu'elle paraît raisonnable. Si le sevrage est impossible après 4 jours de traitement, des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente devront être envisagées.
Si l’état clinique se dégrade sans réponse à l’administration de monoxyde d’azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d’envisager un complément de diagnostic par échocardiographie, et en fonction de la situation, une oxygénation par circulation extracorporelle.
La sécurité et l’efficacité du monoxyde d’azote inhalé n’ont pas été établies chez les nouveau-nés prématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines (voir rubrique 5.1).
Sevrage :
L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond (voir rubrique 4.4).
La dose sera diminuée progressivement de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Lorsqu'une oxygénation satisfaisante peut être maintenue avec la faible dose de 1 ppm, la FiO2 sera augmentée de 10 %, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20 %, le monoxyde d'azote sera alors ré-administré à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera envisagée qu'après 12 à 24 heures.
b) Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque :
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels la formation adaptée du personnel soignant pour l’utilisation d’un système d’administration du monoxyde d’azote est assurée. KINOX doit être administré uniquement sur prescription d’un médecin anesthésiste ou spécialiste en soins intensifs.
KINOX sera envisagé après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Le traitement par monoxyde d’azote peut être instauré à tout moment en péri-opératoire s’il est nécessaire de diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Le monoxyde d’azote inhalé est habituellement utilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles utilisées en péri-opératoire comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs.
KINOX doit être administré sous surveillance étroite de l’état hémodynamique, de la pression pulmonaire et de l’oxygénation sanguine du patient.
Le traitement peut être initié avec la dose de 20 ppm qui sera ensuite réduit en fonction de la réponse clinique pour rechercher la dose minimale efficace se situant entre 2 et 20 ppm. Chez l’adulte, si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppm en essayant de la diminuer dès que les conditions hémodynamiques et l’oxygénation artérielle systémique le permettent.
La durée du traitement est fonction de l’état clinique du patient. Les durées de traitement courantes sont de 24 à 48 heures.
Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides; la baisse de la pression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent le début de l’administration. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après une durée minimum de 10 minutes. Le traitement n’a pas lieu d’être poursuivi s’il n’est pas observé d’effet physiologique satisfaisant après une durée de traitement de 30 minutes.
Sevrage :
Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d’azote inhalé doivent débuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé et de façon conjointe avec celui de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes.
Le traitement par monoxyde d’azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par étapes et sous étroite surveillance de la pression artérielle pulmonaire.
L’administration sera diminuée graduellement jusqu’à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes en surveillant la pression artérielle pulmonaire avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l’état clinique du patient est stable à une faible dose de KINOX. Un sevrage trop rapide expose au risque d’augmentation brutale de la pression artérielle pulmonaire et de déstabilisation de l’état hémodynamique (effet rebond). En cas d’effet rebond, KINOX doit être à nouveau administré à la dose initiale de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera envisagée qu’après 12 à 24 heures.
Mode d’administration
Voie endotrachéobronchique.
Le monoxyde d'azote est administré par ventilation après dilution dans un mélange air/oxygène. L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales au contact de la muqueuse.
Avant le début de l’administration du monoxyde d’azote au patient, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz installée pour l’utilisation.
Le système d'administration du monoxyde d'azote doit permettre l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques (NOx) dans le gaz inspiré (voir ci-dessous « Contrôle du traitement » et rubrique 4.4).
Avec les ventilateurs à débit continu (conventionnels ou à haute fréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, KINOX pourra être administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire, et dans tous les cas le plus près possible du patient.
Avec les ventilateurs à débit discontinu, le système d'administration du monoxyde d’azote devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote. L'administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et un effet bolus induit par l'administration continue de monoxyde d'azote.
La pression dans la bouteille de KINOX doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité du patient.
Si une interruption momentanée de la ventilation mécanique est nécessaire, le relais de l’administration du NO inhalé doit être réalisé en ventilation manuelle.
En cas de transfert de patients traités par monoxyde d’azote vers un autre centre de soins, il conviendra de s’assurer du maintien d’une administration continue du monoxyde d’azote inhalé durant le transport (Voir rubrique 4.4).
Contrôle du traitement :
Le personnel hospitalier doit être formé avant l’administration de KINOX au fonctionnement du système d’administration et aux modalités de contrôle du traitement.
Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2) :
Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adaptée.
Durant le traitement, les concentrations de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote devront être mesurées en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient à l'aide d'un équipement agréé (dispositif médical marqué CE).
Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte durant le traitement doivent être réglés pour le monoxyde d'azote à ± 2 ppm de la dose utilisée et pour le NO2 à 1 ppm et de la FiO2 ±0,05.
La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, l’ensemble du système d’administration doit être contrôlé afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être ré-étalonné, et, si possible, la dose de monoxyde d’azote et/ou la FiO2 devront être réduits. Si la concentration en NO2 dépasse 1ppm, la dose de monoxyde d'azote doit être immédiatement réduite.
S’il apparaît une modification inattendue de la concentration en monoxyde d’azote en cours de traitement, le dispositif d’administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement sur le circuit d’administration et l’analyseur doit être ré-étalonné.
Avec les ventilateurs volumétriques à débit discontinu, la surveillance de la spirométrie permet de détecter une augmentation importante du débit de KINOX s’il apparaît une différence entre le volume insufflé et le volume expiré.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb) :
Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont principalement éliminés par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase).
L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés et des nourrissons étant réduite par rapport aux adultes, la méthémoglobinémie devra être particulièrement surveillée et sera mesurée dès la première heure suivant le début du traitement par KINOX. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec fiabilité l’hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de KINOX doit être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène peut être envisagée. Bien qu’une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie toutes les 12 à 24 heures.
Dans le cadre de la chirurgie cardiaque, le taux de méthémoglobine dans le sang doit être mesuré dans l’heure qui suit le début du traitement par KINOX. Si la méthémoglobinémie augmente jusqu’à un niveau susceptible de compromettre l’oxygénation tissulaire, la dose de KINOX doit être diminuée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.
Limite d'exposition du personnel soignant sur les lieux de travail :
Conformément à la législation du travail, la valeur limite d’exposition professionnelle (VLEP) au monoxyde d’azote sur les lieux de travail est fixée à 2 ppm (soit 2,5 mg/m3) pour 8 heures d’exposition. La valeur limite d’exposition professionnelle (VLEP) au dioxyde d'azote (NO2) est de 0,5 ppm (0,96 mg/m3) pour 8 heures d’exposition et de 1 ppm (1,91 mg/m3) pour une exposition de court terme. La teneur atmosphérique en monoxyde d'azote et en dioxyde d’azote devra être mesurée régulièrement sur les lieux d'utilisation.
4.3. Contre-indications
Nouveau-nés dépendants d'un shunt droit-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Interruption du traitement :
L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond. Une dégradation de l'oxygénation sanguine et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez des patients chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administration de KINOX. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être progressif et effectué avec précaution (voir rubrique 4.2). En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il convient de s'assurer de l'administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant tout le transport afin d’éviter une aggravation hémodynamique par interruption brutale du traitement.
Cardiopathies à risque :
L’administration de monoxyde d’azote inhalé n’est pas recommandée en cas de défaillance ventriculaire gauche et de pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée, en raison d’un risque accru de développer une insuffisance cardiaque aigue (œdème aigu du poumon).
Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut aggraver l’insuffisance cardiaque en cas de shunt gauche-droite. L’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d’azote inhalé entraîne une augmentation du shunt gauche-droite et en conséquence un risque de décompensation cardiaque globale. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote.
Le monoxyde d’azote inhalé doit être utilisé avec précaution en cas de malformations cardiaques multiples où le maintien d’une pression artérielle élevée dans l’artère pulmonaire joue un rôle critique pour la stabilisation hémodynamique.
Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonaire ne sont pas une indication au traitement par le monoxyde d’azote inhalé.
Maladie veino-occlusive pulmonaire :
Des cas d’œdème pulmonaire potentiellement mortel ont été signalés avec le monoxyde d’azote lorsqu’il est utilisé chez des patients atteints d’une maladie veino occlusive pulmonaire. Par conséquent, la possibilité d’une maladie veino-occlusive doit être soigneusement évaluée si des signes d’œdème pulmonaire surviennent à la suite de l’administration de monoxyde d’azoteà des patients souffrant d’hypertension pulmonaire. En cas de confirmation, le traitement doit être interrompu.
Hernie diaphragmatique congénitale :
Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
Formation de méthémoglobine :
Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées chez tous les patients (Voir rubrique 4.2. pour le contrôle du traitement).
Formation de dioxyde d’azote (NO2) :
Au contact de l’oxygène, le monoxyde d’azote peut se transformer en NO2 qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. Des données chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voies respiratoires à l'infection lors de l'exposition à de faibles taux de NO2. La concentration en NO2 doit être surveillée (Voir rubriques 4.2 et 4.5).
Surveillance de l'hémostase :
Une surveillance régulière de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée au cours de l'administration de KINOX pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou un traitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le monoxyde d’azote est susceptible d'interférer sur l'hémostase et entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultes sont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le monoxyde d’azote a été administré sans risque avec la dopamine, la dobutamine, des corticostéroïdes.
Formation de dioxyde d’azote (NO2) :
En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote (NO) est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés de degré d'oxydation supérieure toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO 2 ) est le principal composé formé. La vitesse d'oxydation du NO en NO 2 est proportionnelle aux concentrations initiales de monoxyde d'azote et d'oxygène dans l'air inhalé, ainsi qu'à la durée de contact entre NO et O 2. Sa concentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à 20 ppm et si les modalités visant à diminuer le temps de contact de l'oxygène et du monoxyde d'azote sont respectées. Si la concentration de NO 2 excède 1 ppm pendant le traitement, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO 2 devront être immédiatement réduites. Voir rubrique 4.2 pour les recommandations concernant la surveillance de NO 2.
Donneurs de NO :
Il est possible que les produits dits «donneurs de NO», tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d’autres thérapeutiques utilisées pour le traitement de l’insuffisance respiratoire ne peut être exclue. Il est possible que les produits dits «donneur de NO», tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
Surfactant :
Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant sans que les conséquences cliniques en soit déterminées.
Médicaments méthémoglobinisants :
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex : nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne) susceptibles d’entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine.
Autres vasodilatateurs :
Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs du monoxyde d’azote inhalé et d’autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPc et AMPc (inhibiteurs de phosphodiestérases (ex : sildenafil, tadalafil), prostacycline, (PGI2), etc
) sur la pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. Ces produits doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé. De plus, une possible synergie entre les effets antiagrégants plaquettaires du monoxyde d’azote et la prostacycline et ses analogues est suggérée par des données expérimentales.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur l’utilisation du monoxyde d’azote chez la femme enceinte sont limitées.
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure concernant la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L’exposition passive au monoxyde d’azote doit être évitée chez la femme enceinte.
Allaitement
Le passage du monoxyde d’azote dans le lait maternel n’a pas été étudié ni chez l’humain, ni chez l’animal.
Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu
L’exposition passive au monoxyde d’azote doit être évitée chez la femme qui allaite.
Fertilité
Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique de l’effet du monoxyde d’azote sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Effets indésirables rapportés chez les patients traités par le monoxyde d’azote
· Troubles hématologiques et du système lymphatique
o Thrombopénie (très fréquent) Voir rubrique 4.4.
o Méthémoglobinémie (peu fréquent) :
Les nouveau-nés ont une activité réduite de la MetHb-réductase et sont ainsi exposés à un risque plus important de développer une méthémoglobinémie.
L'apparition d'une méthémoglobinémie > 5% a été observée malgré l'administration de concentrations appropriées de monoxyde d’azote. Le risque de méthémoglobinémie est majoré en cas de déficit en G6PD et de déficit en méthémoglobine réductase. Voir rubrique 4.2.
o Inhibition de l’agrégation plaquettaire (fréquence indéterminée) : Possibilité d'augmentation du temps de saignement par inhibition de l'agrégation plaquettaire (voir rubrique 4.4).
· Troubles cardiovasculaires
o Effet rebond (très fréquent) :
L’interruption brutale de l’administration de monoxyde d’azote inhalé peut provoquer un effet rebond avec majoration de la vasoconstriction pulmonaire et hypoxémie entraînant rapidement un collapsus cardiovasculaire. L’effet rebond est l’effet indésirable qui survient le plus fréquemment lors de l’utilisation clinique du monoxyde d’azote. Il peut être observé aussi bien au début qu’en fin de traitement (Voir rubriques 4.2 et 4.4).
o Hypotension (fréquent), bradycardie (fréquence indéterminée):
Ont été rapportés en lien avec un sevrage brutal du monoxyde d’azote inhalé et/ou une défaillance du système d’administration.
· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
o Atélectasie (fréquent)
o Hypoxie liée au sevrage brutal du monoxyde d’azote inhalé et/ou aux défaillances du système d’administration (fréquence indéterminée) voir rubrique 4.2
o Réaction inflammatoire et atteintes lésionnelles des voies respiratoires (fréquence indéterminée) liée notamment à la formation de dioxyde d’azote (NO2) (voir Rubriques 4.2 et 4.5).
Effets rapportés au cours d’expositions accidentelles du personnel soignant :
· Troubles du système nerveux :
o Céphalée, vertiges rapportés (fréquence indéterminée)
· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
o Dyspnée, gêne thoracique, sècheresse de la gorge (fréquence indéterminée)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :.
4.9. Surdosage
Le surdosage en KINOX entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës et des cas d'œdème pulmonaire ont été décrits après l'administration de concentrations élevées de monoxyde d'azote par voie inhalée.
Conduite à tenir en cas de surdosage accidentel du patient :
· traitement symptomatique des troubles respiratoires,
· en cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de bleu de méthylène ou de vitamine C ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.
Conduite à tenir en cas d'inhalation massive à la suite de fuites intempestives :
· surveillance des fonctions vitales pendant au moins 24 heures,
· en cas de troubles respiratoires, traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, code ATC : R07AX01.
Mécanisme d’action
Le monoxyde d'azote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de l'organisme, dont les cellules endothéliale vasculaires. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires entraînant une vasodilatation en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique (GMPc). Une augmentation du GMPc intraplaquettaire peut être responsable d'une inhibition de l'agrégation plaquettaire.
Effets Pharmacodynamiques :
Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par l'hémoglobine circulante au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire.
KINOX a pour effet une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et ne peut être efficace qu'en présence d'une vasoconstriction préalable dans la zone ventilée du poumon. Il améliore l'oxygénation artérielle en induisant une redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible dans les zones ventilées et diminuant en conséquence l'effet shunt. L'effet du monoxyde d'azote est dépendant du recrutement alvéolaire.
Efficacité et sécurité clinique
Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
Le bénéfice de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote chez les nouveau-nés à terme et les prématurés proche du terme ( ³ 34 semaines d'âge gestationnel) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante est établi par les essais cliniques randomisés contrôlés.
L'efficacité du monoxyde d'azote inhalé a été étudiée chez des nouveau-nés d’insuffisance respiratoire hypoxémiante d'étiologies diverses. Chez les nouveau-nés atteints d’hypertension artérielle pulmonaire persistante, l'inhalation de monoxyde d'azote a amélioré l'oxygénation et réduit le recours d'oxygénation par circulation extracorporelle (ECMO).
Une meta-analyse sur 14 essais cliniques randomisés a été conduite chez des enfants nés à terme et proche du terme souffrant d’insuffisance respiratoire hypoxémiante.
L’inhalation de monoxyde d'azote réduit significativement la nécessité d’une oxygénation par circulation extracorporelle (ECMO) (risque relatif 0.63, intervalle de confiance à 95 % (IC 95%) 0.54, 0.75) (n=810).
Les paramètres d'oxygénation ont été rapportés dans six études incluses dans la meta-analyse. Après 30 à 60 minutes de traitement, l'indice d'oxygénation est significativement plus bas dans le groupe traité par monoxyde d'azote (différence de moyenne pondérée -9.59, IC 95% -12.50,-6.68) (n=698). Après 30 à 60 minutes de traitement la PaO2 est significativement plus élevée dans le groupe traité par monoxyde d'azote (différence de moyenne pondérée 45.5 mmHg, IC 95 % 34.7, 56.3) (n=699). L'oxygénation s'améliore approximativement chez 50 % des nourrissons recevant du monoxyde d'azote inhalé (n=698).
L'administration de monoxyde d'azote inhalé n’a pas fait la preuve de son bénéfice chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémiante, peut-être du fait des complications propres à la prématurité.
Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
Une hypertension pulmonaire et une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire sont fréquemment observées chez des patients subissant une chirurgie cardiaque, le plus souvent après le sevrage de la circulation extracorporelle. Cette réaction est due à une vasoconstriction pulmonaire probablement en relation avec une réaction inflammatoire consécutive à l’intervention chirurgicale. L’augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire peut avoir pour conséquence une insuffisance ventriculaire droite. Il est bien établi que l’inhalation de monoxyde d’azote réduit l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire en diminuant la résistance vasculaire pulmonaire et augmente ainsi la fraction d’éjection ventriculaire droite.. Il en résulte une stabilisation hémodynamique et une amélioration de l’oxygénation.
Les différentes études cliniques effectuées dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë montrent un effet transitoire du monoxyde d’azote inhalé sur l’oxygénation artérielle sans conséquence clinique sur la durée de ventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation ou la mortalité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60% et 100%. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et la méthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par les réductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plus de 70% de la dose de monoxyde d'azote inhalée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les toxicités majeures retrouvées dans les études précliniques sont liées à des anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobinémie qui constitue un marqueur biologique de toxicité pour le NO.
Les effets dans les études précliniques n’ayant été observés qu’à des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale utilisée chez l’homme, ils sont jugés peu susceptibles d’être observés en utilisation clinique, malgré l’absence d’études formelles de corrélation pharmacocinétique
La dose sans effets nocifs (NOAEL) chez le rat après exposition de 6 heures par jour pendant une période de 7 jours chez le rat adulte et 27 jours chez le rat nouveau-né/jeune (du 2ème jour après la naissance jusqu’à l’arrêt) a été de 100 ppm. Dans cette étude, l’exposition de rats nouveau-nés/jeunes et adultes à 100 ppm de NO n’a pas démontré de toxicité sur le développement postnatal ni sur les performances de reproduction.
Différentes études du potentiel mutagène du monoxyde d’azote ont démontré, un effet mutagène lors de certains tests in vitro, la plupart du temps cet effet semblerait lié en partie aux peroxynitrites et à des espèces réactives de l’oxygène générées par l’oxydation de NO.
Aucun effet clastogénique n’a été observé in vivo.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Azote.
6.2. Incompatibilités
Utiliser du matériel compatible avec le monoxyde d’azote.
Tout l’équipement, y compris les raccords, les tubulures et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d’azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz.
Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l’acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d’administration de monoxyde d’azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP).
6.3. Durée de conservation
36 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
La réalisation de circuit d'adduction de monoxyde d'azote à l'aide de centrales de bouteilles, de canalisations fixes et prises au lit du patient est interdite.
Les bouteilles de gaz ne nécessitent pas de précautions particulières de température de conservation.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles devront être stockées dans un local aéré, propre, réservé au stockage des gaz à usage médical et fermant à clef. A l'intérieur de ce local, un lieu distinct, type panier grillagé fermant à clef, sera réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
Elles devront être protégées des risques de chocs et de chute, des matières comburantes et/ou combustibles, de l'humidité.
Stockage dans le service utilisateur
La bouteille sera positionnée dans un emplacement approprié (type chariot,
) pour la maintenir en position verticale. La bouteille devra être protégée des risques de chocs et de chute, des sources de chaleur ou d'ignition, des matières comburantes et/ou combustibles et de l'humidité.
Transport des bouteilles
Les bouteilles devront être transportées à l'aide de matériel approprié (type chariot muni de chaînes, de barrières ou d'anneaux) pour les protéger des risques de chocs et de chute.
Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d'azote, les bouteilles devront être arrimées fixement de manière à les maintenir en position verticale et à éviter le risque de chute. Une attention toute particulière devra également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les bouteilles ont une contenance de 5 l, 11 l et de 20 l.
Les bouteilles sont en aluminium, munies d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.
Identification des bouteilles par couleur conventionnellement utilisée : corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour éviter tout incident, respecter impérativement les consignes suivantes :
· vérifier le bon état du matériel avant utilisation,
· arrimer fixement les bouteilles au moyen de chaînes, crochets, dans le chariot prévu à cet effet afin d'éviter toute chute intempestive,
· ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l’ouvrir dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, lentement et complètement, puis tourner ce robinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre,
· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau et une enveloppe protectrice,
· utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145 (2004) : n°29 spécifique NO/N2 (100 ppm
· utiliser un manodétendeur pouvant admettre une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de service (200 bar) de la bouteille,
· utiliser un matériel de détente débitmétrie compatible avec le mélange de monoxyde d’azote-azote,
· à chaque nouvelle utilisation purger le manodétendeur-débitmètre par le mélange monoxyde d'azote-azote,
· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux,
· ne pas serrer à la pince le manodétendeur-débitmètre sous peine de risque d'écrasement du joint et de détérioration du fonctionnement du matériel d’administration,
· évacuer les gaz expirés à l'extérieur (en évitant les lieux où ils pourraient s'accumuler). Il conviendra, avant toute utilisation, de s'assurer de la possibilité d'une ventilation suffisante de l'unité de soins pour l'évacuation des gaz en cas d'accident ou de fuites intempestives,
· le monoxyde d'azote étant incolore et inodore, la présence d'un système permettant de détecter sa présence dans l'air ambiant est préconisé dans les lieux d'utilisation et de stockage,
· Limite du taux d'exposition du personnel (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).
· L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
Instruction pour l'élimination de la bouteille :
Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter, les bouteilles vides seront collectées par le fournisseur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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AIR LIQUIDE SANTE INTERNATIONAL
75 QUAI D’ORSAY
75007 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 572 223 5 2 : bouteille de 5 l en aluminium (corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique de type 29 conforme à la norme ISO 5145.
· 34009 300 110 7 2 : bouteille de 11 l en aluminium (corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique de type 29 conforme à la norme ISO 5145.
· 34009 572 224 1 3 : bouteille de 20 l en aluminium (corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique de type 29 conforme à la norme ISO 5145.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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A compléter ultérieurement par le titulaire
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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A compléter ultérieurement par le titulaire
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_KINOX_450_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_D_UTILISER_KINOX_450_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
3. COMMENT UTILISER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#3._COMMENT_UTILISER_KINOX_450_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#5._COMMENT_CONSERVER_KINOX_450_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 03/03/2025
Dénomination du médicament
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KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d’azote
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu’il soit mentionné ou non dans cette notice, parlez-en à votre médecin. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
3. Comment utiliser KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
#top
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Autres médicaments du système respiratoire- code ATC : R07AX01.
Indications thérapeutiques
KINOX est un mélange gazeux, composé de monoxyde d’azote et d’azote, utilisé :
· chez les nouveau-nés en traitement de l'insuffisance respiratoire associée à une augmentation de la pression sanguine au niveau de la circulation sanguine pulmonaire.
· dans le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire (augmentation de la pression au niveau de la circulation sanguine pulmonaire), qui peuvent survenir dans le contexte d’une intervention de chirurgie cardiaque chez les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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N’utilisez jamais KINOX :
· chez les nouveau-nés présentant une anomalie de la circulation sanguine cardiaque liée à un shunt droit-gauche ou un canal artériel malin gauche-droit (malformation cardiaque depuis la naissance).
Avertissements et précautions
· L’administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement voir rubrique.
· Des prises de sang seront réalisées avant le traitement, puis régulièrement au cours de l’administration, afin de contrôler la bonne tolérance du traitement. Le monoxyde d’azote inhalé peut entrainer la formation de méthémoglobine dans le sang qui peut avoir un effet sur la capacité du sang à transporter l’oxygène. Le taux de méthémoglobine dans le sang sera surveillé par des analyses de sang et, si nécessaire, la dose de monoxyde d’azote inhalé devra être diminuée.
· Des cas de rétention de fluide dans les poumons ont été signalés avec du monoxyde d’azotechez les patients atteints d’une maladie due à une veine bloquée ou rétrécie dans les poumons. Si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) êtes essoufflé ou souffrez de difficultés respiratoires, contactez immédiatement votre médecin.
Autres médicaments et KINOX
KINOX sera administré avec précaution avec les médicaments suivants :
· les médicaments dits «donneurs de monoxyde d’azote», tels que des médicaments contenant des dérivées nitrés (ex : nitroprussiate de sodium, trinitrine etc..). Leur effet peut s’ajouter à celui de KINOX.
· les médicaments dits « méthémoglobinisants » (comme les nitrates alkylés, les sulfamides, la prilocaïne) qui peuvent entrainer une augmentation de la concentration sanguine en méthémoglobine.
· Certains vasodilatateurs (médicaments utilisés pour dilater les vaisseaux sanguins) : sildenafil, tadalafil, prostacycline et ses analogues.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
KINOX avec des aliments et boissons
Sans objet.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Les données sur l’utilisation du monoxyde d’azote chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure concernant la toxicité sur la reproduction.
Par précaution, l’exposition passive au monoxyde d’azote doit être évitée chez la femme enceinte.
Allaitement
Le passage du monoxyde d’azote dans le lait maternel n’a pas été étudié ni chez l’humain, ni chez l’animal. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
Par précaution, l’exposition passive du monoxyde d’azote doit être évitée chez la femme qui allaite.
Fertilité
L’effet du monoxyde d’azote sur la fertilité n’a pas été étudié..
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
3. COMMENT UTILISER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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Instructions pour un bon usage
Pour éviter tout incident lors de la manipulation ou le stockage des bouteilles de KINOX, les consignes suivantes devront être respectées :
· vérifier le bon état du matériel avant utilisation,
· ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l'ouvrir dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, lentement et complètement, puis tourner ce robinet d'un quart de tour dans le sens des aiguilles d'une montre,
· ne pas tenter de réparer un robinet, un manodétendeur ou un débitmètre défectueux,
· ne pas serrer ou desserrer à la pince le manodétendeur-débitmètre.
Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement
· KINOX est un gaz médical administré uniquement à l’hôpital par des professionnels de santé.
· Chez les nouveau-nés ou chez les patients en réanimation et dans les salles d’opération, KINOX est administré en continu par voie inhalée après dilution dans un mélange air/oxygène, par l’intermédiaire d’un appareil de ventilation.
· Le médecin déterminera la dose appropriée de KINOX ainsi que la durée du traitement, en fonction de l’état clinique et de l’âge du patient. La dose maximale est de 20 ppm chez l’enfant et de 40 ppm chez l’adulte. La dose minimale efficace doit être utilisée.
· Au contact de l'oxygène, le monoxyde d'azote peut être transformé en dioxyde d’azote, irritant pour les bronches. C’est pourquoi, pendant toute l’administration, les concentrations inspirées de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote seront mesurées de façon continue à l’aide dispositif adaptés.
· Dans certain cas le monoxyde d'azote peut être administré à l'aide d'un masque pendant une durée très courte (5 à 10 minutes).
Durée du traitement :
Le médecin déterminera la durée pendant laquelle vous ou votre enfant devez être traité(e) par le monoxyde d’azote.
Le traitement est généralement nécessaire pendant environ 4 jours chez les nouveau-nés.
Dans le cadre d’une chirurgie cardiaque, la durée de traitement est généralement de 24 à 48 heures. Cependant, le traitement peut dans certains cas durer plus longtemps.
Le traitement par monoxyde d’azote devra toujours être arrêté progressivement en raison d’un risque d’effet rebond en cas d’arrêt brutal.
Si vous avez pris plus de KINOX que vous n’auriez dû
Des mesures appropriées seront prises par votre médecin.
Si vous oubliez de prendre KINOX
Sans objet.
Si vous arrêtez le traitement par KINOX
L’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote après plusieurs heures d’administration pourrait entraîner une aggravation de votre état clinique ou de celui de votre enfant par « effet rebond ». Par conséquent, au terme du traitement en service de réanimation, la dose de KINOX sera diminuée progressivement et sous surveillance jusqu’à l’arrêt total (étape de sevrage).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables pouvant survenir chez les patients traités par monoxyde d’azote :
Effets indésirables très fréquemment observés (surviennent chez plus d’un utilisateur sur 10) :
· diminution de la quantité de plaquettes dans le sang.
· effet rebond en cas d’arrêt brutal après plusieurs heures d’administration. Au terme du traitement, la dose de KINOX sera diminuée progressivement et sous surveillance en service de réanimation jusqu’à l’arrêt total (étape de sevrage).
Effets indésirables fréquemment observés (surviennent chez plus d’un utilisateur sur 100) :
· diminution de la pression artérielle,
· survenue d’une atélectasie (rétraction d’une zone du poumon)
Effets indésirables peu fréquemment observés (surviennent chez entre 1 utilisateur sur 100 et 1 utilisateur sur 1000):
· augmentation du taux de méthémoglobine dans le sang (transformation d’une partie de l’hémoglobine qui devient incapable de transporter l’oxygène dans l’organisme),
Effets indésirables qui peuvent être observés mais dont la fréquence de survenue est indéterminée (la fréquence de survenue ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
· Bradycardie (ralentissement des battements cardiaques) ou diminution de la quantité d’oxygène dans le sang (désaturation en oxygène/hypoxémie) survient notamment en cas d’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote,
· Diminution de la coagulation sanguine (effet sur l’agrégation des plaquettes sanguines)
· Le dioxyde d’azote peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires.
Effets indésirables pouvant être observé en cas d’exposition accidentelle au monoxyde d’azote (par exemple, fuite de l’équipement ou de la bouteille).
· Maux de tête, vertiges, sécheresse de la gorge, gène thoracique ou difficulté respiratoire
Si vous ressentez des maux de tête lorsque vous êtes à proximité de votre enfant ou d’un patient traité par KINOX, informez-en directement le personnel soignant.
Déclaration des effets secondaires
En cas d’effets indésirables, qu’il soit mentionné ou non dans cette notice, parlez-en au médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Le stockage des bouteilles de KINOX se fait à l’hôpital.
Ne pas utiliser KINOX après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette.
Les bouteilles de gaz doivent être conservées à l'abri des chocs, des chutes, des substances inflammables ou facilitant la combustion et de l'humidité.
Les bouteilles de gaz ne nécessitent pas de précautions particulières de température de conservation.
Elles doivent être maintenues en position verticale et attachées solidement, et conservées dans des locaux bien ventilés.
Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter. Les bouteilles vides seront collectées par le fournisseur.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient KINOX
· La substance active est :
Monoxyde d'azote................................................................................... 450 ppm mole/mole
· L’autre composant est: azote.
Qu’est-ce que KINOX et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de gaz médicinal comprimé.
Une bouteille de 5 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 0,94 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de 11 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 2,1 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de 20 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 3,8 m3 de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AIR LIQUDIE SANTE INTERNATIONAL
75 QUAI D’ORSAY
75007 PARIS
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
AIR LIQUIDE SANTE FRANCE
6 RUE COGNACQ-JAY
75007 PARIS
Fabricant
AIR LIQUIDE SANTE FRANCE
6 RUE COGNACQ-JAY
75007 PARIS
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
A compléter ultérieurement par le titulaire
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé:
Pour éviter tout incident, respecter impérativement les consignes suivantes :
· vérifier le bon état du matériel avant utilisation,
· arrimer fixement les bouteilles au moyen de chaînes, crochets, dans le chariot prévu à cet effet afin d'éviter toute chute intempestive,
· ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l’ouvrir dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, lentement et complètement, puis tourner ce robinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre,
· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice,
· utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145 (2004) : n°29 spécifique NO/N2 (100 ppm · utiliser un matériel de détente débitmétrie compatible avec le mélange de monoxyde d’azote-azote,
· utiliser un manodétendeur pouvant admettre une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de service (200 bar) de la bouteille,
· utiliser un matériel de détente débitmétrie compatible avec le mélange de monoxyde d’azote-azote,
· à chaque nouvelle utilisation purger le manodétendeur-débitmètre par le mélange monoxyde d'azote-azote,
· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux,
· ne pas serrer à la pince le manodétendeur-débitmètre sous peine de risque d'écrasement du joint et de détérioration du fonctionnement du matériel d’administration,
· évacuer les gaz expirés à l'extérieur (en évitant les lieux où ils pourraient s'accumuler). Il conviendra, avant toute utilisation, de s'assurer de la possibilité d'une ventilation suffisante de l'unité de soins pour l'évacuation des gaz en cas d'accident ou de fuites intempestives,
· le monoxyde d'azote étant incolore et inodore, la présence d'un système permettant de détecter sa présence dans l'air ambiant est préconisée dans les lieux d'utilisation et de stockage,
·.l’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
Limite d'exposition du personnel soignant sur les lieux de travail : conformément à la législation du travail, la valeur limite d’exposition professionnelle (VLEP) au monoxyde d’azote sur les lieux de travail est fixée à 2 ppm (soit 2,5 mg/m3) pour 8 heures d’exposition. La valeur limite d’exposition professionnelle (VLEP) au dioxyde d'azote (NO2) est de 0,5 ppm (0,96 mg/m3) pour 8 heures d’exposition et de 1 ppm (1,91 mg/m3) pour une exposition de court terme. La teneur atmosphérique en monoxyde d'azote et en dioxyde d’azote devra être mesurée régulièrement sur les lieux d'utilisation.
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