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METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
Bon usage
sur ordonnance uniquement
usage hospitalier
Ce médicament est fourni sur ordonnance uniquement
générique
Date de l'autorisation : 27/12/1996
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES ANTINEOPLASIQUE - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE (L : Antinéoplasique et immunomodulateur) - code ATC : L01BA01.
Indications thérapeutiques
Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment, dans le traitement de certaines maladies ORL, du placenta, de l'os, du sein, de l'ovaire, de la vessie, des bronches et du sang.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament appartient au(x) groupe(s) générique(s) suivants :
METHOTREXATE 50 mg/2 ml - LEDERTREXATE 50 mg, solution injectable. (/medicament/affiche/groupe-generique/65946692/545) Ouvrir la page de détail sur ce groupe générique
Composition en
substances actives
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Solution ( Composition pour un flacon de 2 mL ) > méthotrexate 50,00 mg
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 1 flacon(s) en verre de 2 mL
Code CIP : 560 195-1 ou 34009 560 195 1 9
Déclaration de commercialisation : 19/01/1998
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Ce médicament étant un générique, le SMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Ce médicament étant un générique, l'ASMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : TEVA SANTE
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
réservé à l'usage HOSPITALIER
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure nationale
Code CIS : 6 594 669 2
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 05/12/2024
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Méthotrexate..................................................................................................................... 50,00 mg
Pour un flacon de 2 mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
· Choriocarcinomes placentaires.
· Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou après rechute.
· Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
· Carcinomes vésicaux.
· Carcinomes bronchiques à petites cellules.
· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.
A haute dose essentiellement
· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
· Lymphomes malins non hodgkiniens.
· Ostéosarcomes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.
Posologie
Avertissement important concernant l’administration de Méthotrexate Teva (méthotrexate)
Dans le traitement de l’ostéosarcome, Méthotrexate Teva (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.
Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire
Doses conventionnelles
· Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m 2 /jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
· Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m 2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
· Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m 2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
Hautes doses
· L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
· Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m 2 /jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m 2.
· Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m 2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
· Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m 2.
Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosée isotonique.
Voie intrathécale
Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m 2 sans dépasser 15 mg.
L’administration par voie intrathécale doit être réservée à des médecins dûment formés et expérimentés ou doit être réalisée sous leur responsabilité.
Mode d’administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
La dose de méthotrexate doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Patients âgés
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique. Une réduction de la dose doit être envisagée et ces patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes précoces de toxicité.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance respiratoire chronique.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Dyscrasie sanguine sévère.
· Alcoolisme.
· Infection active.
· Présence d’un syndrome d’immunodéficience.
· En association avec :
o le probénécide ;
o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) ;
o l'acide acétylsalicylique (pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou o la phénylbutazone ;
o le vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile).
· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.
Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.
· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.
· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.
Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate dans le traitement de cancers. Par conséquent, il ne doit être utilisé que dans le traitement de maladies néoplasiques engageant le pronostic vital.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une rectocolite hémorragique et chez les jeunes enfants et les sujets âgés.
Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des cliniciens connaissant les différentes caractéristiques du produit et son mécanisme d’action.
Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués. Il est essentiel que la surveillance des patients recevant le méthotrexate inclue les analyses biologiques suivantes : hémogramme complet, analyse d’urine, paramètres rénaux, paramètres hépatiques et, en cas d’administration de doses élevées, détermination des concentrations plasmatiques de méthotrexate.
Les schémas posologiques à dose élevée pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont expérimentaux et il n’a pas été établi de bénéfice thérapeutique.
Les carences en acide folique peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.
Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est hebdomadaire dans la plupart des cas et qu’une prise quotidienne par erreur peut entraîner des réactions toxiques sévères.
Fertilité
Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une courte période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration. Ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.
Tératogénicité – Risque inhérent à la reproduction
Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser le méthotrexate. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.
Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.
Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités par méthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésions cutanées.
Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.
Les patients traités par le méthotrexate doivent être surveillés étroitement. Le méthotrexate a un potentiel de toxicité grave.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence d’anomalies du bilan hépatique ou doit être interrompu en cas de survenue d’une anomalie pendant le traitement. Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère La biopsie hépatique après un traitement prolongé montre souvent des modifications histologiques et des cas de fibrose et de cirrhose ont été rapportés.
Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peut accroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.
Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant un troisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques de méthotrexate.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
Précautions d'emploi
Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voir rubrique 4.9).
La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.
L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée d'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).
Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération formule sanguine et le taux des plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le traitement par le méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence en raison de la diminution de l’élimination du méthotrexate due à l’altération de la fonction rénale.
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause est une toxicité ou un envahissement tumoral.
L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m 2 à 1 g/m 2 ) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m 2 et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.
Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.
En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.
Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit être poursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasie médullaire sévère.
Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faibles doses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peut survenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage des enzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine après administration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère.
Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.
Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées (grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et le patient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexate doit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes des tests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dont la biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb, IV de Roenigk).
Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.
Le méthotrexate ayant une certaine activité immunosuppressive, la réponse immunologique à une vaccination concomitante peut être diminuée. La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.
Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, une neurotoxicité peut être observée, sous deux formes : une leucoencéphalopathie chronique (parésie, démence) et un syndrome neurologique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement, convulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë, précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'une détérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuvent être associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne était associée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoirement après l'arrêt du traitement.
L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques : une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/paraplégie), et une leucoencéphalopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalopathie.
Système respiratoire
Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux, (en particulier une toux sèche non productive) une douleur thoracique, de la fièvre, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.
De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indications apparentées. Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.
La pneumopathie induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë à tout moment pendant le traitement et a été rapportée à des doses de seulement 7,5 mg par semaine. Elle n’est pas toujours totalement réversible.
Le méthotrexate peut provoquer une atteinte rénale susceptible d’entraîner une insuffisance rénale aiguë. Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.
Photosensibilité
Une photosensibilité se manifestant par une réaction d’exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique 4.8). Sauf indication médicale, l’exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire adéquate pour se protéger du soleil intense.
Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale.
Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par la prise de méthotrexate.
Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués.
Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.
Les épanchements pleuraux ou les ascites doivent être drainés le cas échéant avant l’instauration du traitement car le méthotrexate est éliminé lentement des troisièmes compartiments (par exemple épanchements pleuraux, ascites). Cela entraîne un allongement de la demi-vie terminale et une toxicité inattendue.
En cas d’administration de doses élevées de méthotrexate, une hyperdiurèse alcaline doit être établie afin de prévenir la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux.
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de solution injectable, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus. Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Interactions spécifiques au méthotrexate :
Agents de chimiothérapie potentiellement néphrotoxiques
La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate à dose élevée est administré en association avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine).
Associations contre-indiquées
Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
Acide acétylsalicylique : utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine : majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).
Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Phénylbutazone : quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Associations déconseillées
Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine :
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Pénicillines : Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
Acitrétine
Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate : si l’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses > 20 mg/semaine.
Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Métamizole
L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Acide acétylsalicylique :
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.
Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).
Autres AINS : méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Autres médicaments néphrotoxiques : Avec le méthotrexate à fortes doses.
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Protoxyde d’azote
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible, et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.
Autres agents potentiellement hépatotoxiques
Les patients traités par le méthotrexate et prenant simultanément d’autres produits potentiellement hépatotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine) doivent être surveillés étroitement en raison de l’augmentation possible du risque d’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (tels que les salicylés, les sulfamides, les tétracyclines, l’acide para-aminobenzoïque), peuvent déplacer le méthotrexate dont la liaison aux protéines est élevée, ce qui augmente le risque de toxicité en cas d’administration concomitante.
Antagonistes de l’acide folique
Il a été rapporté dans de rares cas que l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique (par exemple, cotrimoxazole) avec le méthotrexate peut entraîner une aplasie médullaire.
Acide folique
La réponse au méthotrexate peut être diminuée en cas d’utilisation concomitante de préparations vitaminiques contenant l’acide folique ou ses dérivés. Des doses élevées de folinate de calcium peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Antibiotiques oraux et antibiotiques à large spectre non absorbables
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du méthotrexate par les bactéries.
Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu.
Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques.
Indications oncologiques
Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.
Risque en cas d’exposition au cours de la grossesse
Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.
· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.
Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l’enfant allaité. L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses et mucites, des leucopénies, des thrombopénies, des nausées et des douleurs abdominales, des élévations des transaminases. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Infections et infestations
Fréquent : pneumonie, zona.
Peu fréquent : infections opportunistes (parfois fatales), cystite, vaginite, augmentation de la sensibilité aux infections.
Rare : sepsis, pharyngite.
Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, hépatite herpétique, herpès disséminé et furonculose.
Tumeurs bénines, malines et non précisées (y compris kystes et polypes)
Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.
Très rare : syndrome de lyse tumorale, syndrome lymphoprolifératif.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : thrombopénie, leucopénie.
Fréquent : aplasie médullaire, anémie, pancytopénie.
Peu fréquent : inhibition de l'hématopoïèse.
Rare : anémie mégaloblastique.
Très rare : syndrome lymphoprolifératif, anémie aplasique, neutropénie et adénopathie.
Fréquence indéterminée : agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : réaction anaphylactique (pouvant inclure un œdème de Quincke)
Très rare : hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diabète sucré.
Affections psychiatriques
Rare : troubles de l’humeur,
Très rare : perte de libido.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : sensations vertigineuses, hémiparésie, convulsions, encéphalopathie, leucoencéphalopathie (après administration de doses élevées par voie intraveineuse, administration par voie intrathécale ou administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation craniospinale).
Rare : troubles cognitifs (transitoires), parésie, troubles de la parole et du langage incluant dysarthrie et aphasie, somnolence.
Très rare : troubles sensoriels (sensations crâniennes anormales), paresthésie/hypoesthésie.
Affections oculaires
Rare : irritation oculaire, vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.
Très rare : conjonctivite, cécité transitoire, perte de la vision.
Affections cardiaques
Rare : hypotension.
Très rare : épanchement péricardique, péricardite.
Affections vasculaires
Rare : événement thromboembolique (incluant thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).
Peu fréquent : vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : pneumopathie interstitielle, parfois d’issue fatale.
Peu fréquent : fibrose pulmonaire.
Très rare : pneumopathie interstitielle chronique, broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : douleurs abdominales, stomatite, nausées, anorexie, vomissements, mucite.
Peu fréquent : ulcération intestinale, saignements digestifs, diarrhée.
Rare : gingivite, entérite, méléna.
Très rare : hématémèse.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques.
Peu fréquent : stéatose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose.
Rare : hépatotoxicité, hépatite aiguë, fibrose chronique.
Très rare : atrophie hépatique, nécrose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption érythémateuse, prurit.
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), urticaire, réactions de photosensibilité, pigmentation anormale, alopécie.
Rare : nodulose, ecchymoses, acné, érythème polymorphe, ulcération cutanée, poussée de psoriasis, érythème acral.
Très rare : furonculose, télangiectasie.
Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.
Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées en cas d’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. La réaction de rappel a été rapportée en cas de peau lésée par les rayonnements et de coup de soleil.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.
Rare : fracture de fatigue.
Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale, dysurie, néphropathie parfois sévère.
Très rare : urémie, hématurie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rare : avortement.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : ulcération vaginale.
Rare : troubles menstruels
Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, oligospermie transitoire, impuissance, stérilité, perte de la libido, pertes vaginales.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Peu fréquent : malformation fœtale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : malaise, fatigue.
Peu fréquent : fièvre.
Très rare : décès.
Fréquence indéterminée : œdème.
Investigations
Peu fréquent : diminution de l’albuminémie.
Lésions, intoxication et complications après une intervention
Rare : fracture de stress.
Description de certains effets indésirables rapportés après l’administration de méthotrexate par voie intrathécale
La toxicité aiguë est une arachnoïdite chimique se manifestant par des céphalées, des dorsalgies ou cervicalgies, une raideur de la nuque et une fièvre.
La toxicité subaiguë peut inclure une parésie, généralement transitoire, une paraparésie/paraplégie due à l’atteinte d’une ou plusieurs racines des nerfs rachidiens, une paralysie des nerfs crâniens et un dysfonctionnement cérébelleux.
La toxicité chronique est une leucoencéphalopathie se manifestant sous forme d’irritabilité, confusion, ataxie, spasticité, convulsions occasionnelles, démence, somnolence, coma et d’issue fatale dans de rares cas.
Cette toxicité sur le système nerveux central peut être progressive. Des données indiquent que l’incidence de la leucoencéphalopathie est plus élevée en cas d’association d’une radiothérapie crânienne et de méthotrexate par voie intrathécale. Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration de méthotrexate par voie intrathécale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
4.9. Surdosage
Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.
Symptômes du surdosage :
Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.
Traitement du surdosage :
La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible.
En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.
L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.
Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES, ANTINEOPLASIQUE - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE, code ATC : L01BA01, (L : Antinéoplasique et immunomodulateur).
Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m 2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
Élimination
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pouvoir mutagène : il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
Cancérogénèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Les solutions injectables de méthotrexate ne doivent pas être mélangées avec d'autres médicaments dans le même flacon de perfusion.
6.3. Durée de conservation
Avant dilution : 2 ans.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution dans des solutions de chlorure de sodium isotoniques à 0,9% ou des solutions glucosées isotoniques à 5% : la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante.
Tout médicament non utilisé doit être jeté.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 mL en ampoule (verre) avec bouchon (chlorobutyle).
2 mL en flacon (verre) avec bouchon (chlorobutyle).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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TEVA SANTE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 560 194 5 8 : 2 mL en ampoule (verre).
· 34009 560 195 1 9 : 2 mL en flacon (verre).
· 34009 560 465 9 1 : 2 mL en flacon (verre) ; boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Informations
importantes
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Les informations importantes disponibles pour ce médicament sont les suivantes :
Méthotrexate haute dose (MTX-HD) : l'ANSM rappelle les mesures générales de prévention du risque de néphrotoxicité
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_METHOTREXATE_TEVA_2,5_POUR_CENT_(50_mg/2_mL),_solution_injectable_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_D_UTILISER_METHOTREXATE_TEVA_2,5_POUR_CENT_(50_mg/2_mL),_solution_injectable_?)
3. COMMENT UTILISER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ? (#3._COMMENT_UTILISER_METHOTREXATE_TEVA_2,5_POUR_CENT_(50_mg/2_mL),_solution_injectable_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ? (#5._COMMENT_CONSERVER_METHOTREXATE_TEVA_2,5_POUR_CENT_(50_mg/2_mL),_solution_injectable_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 05/12/2024
Dénomination du médicament
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METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
Méthotrexate
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
3. Comment utiliser METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES ANTINEOPLASIQUE - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE (L : Antinéoplasique et immunomodulateur) - code ATC : L01BA01.
Indications thérapeutiques
Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment, dans le traitement de certaines maladies ORL, du placenta, de l'os, du sein, de l'ovaire, de la vessie, des bronches et du sang.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
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Ne prenez jamais METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable :
· si vous avez une insuffisance rénale sévère,
· si vous allaitez et par ailleurs, pour des indications non oncologiques (traitement autre qu’un traitement anticancéreux), si vous êtes enceinte (voir la rubrique « Grossesse, Allaitement et Fertilité »),
· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,
· si vous êtes alcoolique,
· si vous avez une anomalie sévère dans la composition des constituants du sang (dyscrasie sanguine sévère),
· si vous avez une insuffisance hépatique sévère (maladie grave du foie),
· si vous avez une insuffisance respiratoire chronique,
· si vous souffrez d’une infection,
· si vous souffrez d’une maladie grave affectant votre système immunitaire (syndrome d’immunodéficience),
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.
Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne, le kétoprofène, les pénicillines, la ciprofloxacine et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 20 mg/semaine, et les médicaments dotés d'un potentiel néphrotoxique.
En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable.
Mises en garde
Le traitement ne peut être administré que sous surveillance médicale rigoureuse.
Celle-ci comporte habituellement :
· un examen médical ;
· différents examens biologiques : NFS, plaquettes, étude de la fonction rénale (urée, créatinine) et de la fonction hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, albumine sérique, bilirubine, gamma GT) avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement ;
· une radiographie du thorax avant le début du traitement.
Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale, une rectocolite hémorragique ainsi que chez jeunes enfants et les sujets âgés.
Prévenez votre médecin, si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous présentez des symptômes évocateurs d’une infection (par exemple : une fièvre, des maux de gorge, de la toux).
Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate.
Si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez une nouvelle apparition ou une aggravation de symptômes neurologiques, notamment une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des changements de pensée, de mémoire et d’orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité, contactez immédiatement votre médecin car il peut s’agir de symptômes d’une infection cérébrale grave très rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Le méthotrexate peut rendre votre peau plus sensible au soleil. Évitez de vous exposer au soleil intense et n’utilisez pas de solarium ou de lampe à ultra-violets sans avis médical. Pour protéger votre peau du soleil intense, portez des vêtements adéquats ou utilisez une crème solaire à indice de protection élevé.
En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.
Précautions d’emploi
Seul le médecin traitant est qualifié pour juger des indications cliniques du méthotrexate, de sa posologie, de sa voie d’administration ainsi que des modalités de surveillance qu'il nécessite.
Une surveillance régulière avant et pendant le traitement est nécessaire, avec notamment :
· Contrôle de la fonction hépatique et du taux sérique des enzymes hépatiques :
o en cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Au cours du traitement par méthotrexate, vous ne devez prendre aucun autre médicament qui puisse altérer le foie ou la moelle. Si la prise de tels médicaments est nécessaire, vous devrez être suivi(e) plus étroitement. Vous ne devez pas boire d’alcool.
· Contrôle de la fonction rénale :
o étant donné que le méthotrexate est excrété par le rein, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement, notamment chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale.
· Contrôle de la formule sanguine et du taux de plaquettes.
· Contrôle du système respiratoire et si nécessaire, examen de la fonction pulmonaire :
o selon les résultats de ces examens, il est possible que vous deviez arrêter le méthotrexate.
Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous devez éviter d'avoir un enfant pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin de votre traitement par méthotrexate si vous êtes une femme. Si vous êtes un homme, vous devez éviter de concevoir un enfant pendant que vous recevez du méthotrexate et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».
En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.
Enfants et adolescents
Sans objet.
Autres médicaments et METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, notamment pour :
· les associations contre-indiquées suivantes : probénécide, triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), aspirine lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine, phénylbutazone (anti-inflammatoire non-stéroïdien), vaccin contre la fièvre jaune (voir N'utilisez jamais METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable).
· les associations déconseillées suivantes : antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg/semaine, pénicillines, ciprofloxacine, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), anti-inflammatoires non-stéroïdiens dont le kétoprofène pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg/semaine, métamizole (synonymes novaminsulfone et dipyrone) (médicaments contre les fortes douleurs et/ou la fièvre ).
METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool
La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
N’utilisez pas METHOTREXATE TEVA pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a prescrit pour un traitement oncologique. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas l’administrer aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir, à moins qu’il ne soit utilisé dans un traitement oncologique.
Pour des indications non oncologiques, chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue, par exemple, en réalisant un test de grossesse avant de commencer le traitement.
N’utilisez pas METHOTREXATE TEVA si vous essayez de tomber enceinte. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Par conséquent, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace sur l’ensemble de cette période (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »).
Si vous êtes enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Si vous tombez enceinte au cours du traitement, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.
Si vous tombez enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.
Allaitement
Ce médicament passe dans le lait maternel et pourrait être dangereux pour votre enfant allaité, il est donc contre-indiqué pendant l'allaitement. Interrompez l’allaitement si vous prenez ce médicament.
Fertilité masculine
Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu et aucune information relative à de plus fortes doses de méthotrexate n'est disponible. Le méthotrexate peut avoir un effet génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui est associé à la possibilité d’anomalies congénitales chez l’enfant à naître.
Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant votre traitement par méthotrexate et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Le traitement par de plus fortes doses de méthotrexate couramment utilisé dans le cadre du traitement du cancer peut entraîner l’infertilité et des mutations génétiques, il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine d’envisager la possibilité de faire conserver leur sperme avant le début du traitement (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets secondaires, tels que la somnolence et la fatigue peuvent affecter la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.
METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de solution injectable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. COMMENT UTILISER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
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Avertissement important concernant la dose de Méthotrexate Teva (méthotrexate)
Utilisez Méthotrexate Teva une fois par semaine seulement pour le traitement de l’ostéosarcome. Une dose excessive de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez-vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie
La posologie est variable et est adaptée à chaque cas par le médecin.
A titre indicatif : La dose varie de 15 à 50 mg/m 2 /jour.
Respectez strictement la prescription de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Populations particulières
Patients âgés ou présentant une insuffisance rénale
Une réduction de la dose de méthotrexate doit être envisagée.
Mode et voie d'administration
Voie injectable.
Fréquence et moment auxquels le médicament doit être administré
METHOTREXATE TEVA ne s'administre qu'une fois par semaine. Pour l'injection, il est préférable de choisir en particulier un jour adapté de la semaine (« jour METHOTREXATE »).
Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable que vous n’auriez dû
Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.
Symptômes du surdosage :
Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.
Traitement du surdosage :
La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.
L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.
Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.
Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
Risque de syndrome de sevrage : sans objet.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus fréquents (effets indésirables très fréquents pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) sont :
· diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie) ;
· diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ;
· douleurs abdominales ;
· bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite, mucite) ;
· nausées ;
· perte d’appétit (anorexie) ;
· vomissements ;
· résultats anormaux des tests de la fonction du foie (élévation des enzymes hépatiques).
Autres effets indésirables possibles :
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
· diminution des globules rouges (anémie) ;
· diminution de l’ensemble des cellules du sang : globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopénie) ;
· insuffisance de production par la moelle osseuse des différentes cellules sanguines (aplasie médullaire) ;
· maux de tête (céphalées) ;
· pneumonie ;
· inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoires parfois d’issue fatale (pneumopathie interstitielle) ;
· démangeaisons (prurit) ;
· éruption cutanée ;
· zona ;
· malaise ;
· fatigue.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
· inflammation de la vessie (cystite) ;
· inflammation du vagin (vaginite) ;
· augmentation de la sensibilité aux infections ;
· infections graves parfois d’issue fatale (infections opportunistes) ;
· cancer des ganglions (lymphome) pouvant régresser à l'arrêt du traitement ;
· réaction allergique sévère généralisée d’apparition soudaine pouvant inclure un gonflement des lèvres, de la bouche de la langue de la gorge (réaction anaphylactique, œdème de Quincke) ;
· diabète sucré ;
· sensations vertigineuses ;
· manque de force musculaire touchant la moitié du corps (hémiparésie) ;
· convulsions ;
· maladie de l'encéphale (encéphalopathie) ;
· atteintes de la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie) après administration de doses élevées par voie intraveineuse ou intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien), ou après administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation crâniospinale ;
· inflammation de la paroi des vaisseaux (vascularite) ;
· fibrose pulmonaire (lésion des poumons due au remplacement du tissu sain par un tissu cicatriciel) ;
· ulcération intestinale ;
· saignements digestifs ;
· diarrhée ;
· lésions du foie (stéatose (dépôts de graisse), fibrose, cirrhose) ;
· urticaire ;
· réactions de type coup de soleil dues à une plus grande sensibilité de la peau au soleil ;
· pigmentation anormale ;
· éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Lyell) ;
· chute des cheveux (alopécie) ;
· douleurs au niveau des articulations (arthralgies) ;
· douleurs musculaires (myalgies) ;
· ostéoporose (maladie fragilisant les os qui prédispose aux fractures) ;
· atteinte des reins pouvant être sévère (insuffisance rénale, néphropathie) ;
· difficulté à uriner (dysurie) ;
· ulcération vaginale ;
· malformation fœtale ;
· fièvre ;
· diminution du taux d’albumine dans le sang.
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) :
· inflammation de la gencive (gingivite) ;
· inflammation de l'intestin grêle (entérite) ;
· émission de selles très noires et odorantes (méléna) ;
· atteinte grave du foie (hépatite aiguë) ;
· présence de nodules (nodulose) ;
· bleus sur la peau ( ecchymoses) ;
· acné ;
· éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre (érythème polymorphe) ;
· ulcération de la peau ;
· poussée de psoriasis ;
· troubles transitoires de la mémoire et des capacités mentales ;
· rougeur des extrémités (érythème acral) ;
· dermatoses bulleuses ;
· avortement ;
· troubles des règles (troubles menstruels) ;
· fracture de stress.
Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10000) :
· maladies infectieuses graves (pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose) ;
· inflammation du foie due à l'herpès (hépatite herpétique) ;
· forme sévère d'herpès cutané (herpès disséminé), récidive et extension de furoncles en différents endroits du corps (furonculose) ;
· libération massive et brutale dans le sang de substances provenant de la destruction de cellules cancéreuses, que les reins ne parviennent pas à évacuer (syndrome de lyse tumorale) ;
· atteinte de la moelle osseuse où la fabrication des globules rouges est très diminuée (anémie aplasique) ;
· syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs) ;
· baisse du taux d’un type de globules blancs (neutropénie), adénopathie (inflammation d’un ganglion lymphatique) ;
· baisse des gammaglobulines (hypogammaglobulinémie), substances qui interviennent dans le cadre du système immunitaire ;
· baisse du désir sexuel (baisse de la libido) ;
· troubles de la perception des stimulations qui proviennent de l’environnement (troubles sensoriels) au niveau du crâne ;
· conjonctivite ;
· perte de la vision (transitoire ou non) ;
· inflammation du péricarde, la membrane entourant le cœur (péricardite) ;
· accumulation de liquide dans le péricarde, la membrane entourant le cœur (épanchement péricardique) ;
· inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoire (pneumopathie interstitielle chronique) ;
· inflammation et obstruction progressive des bronches (broncho-pneumopathie chronique obstructive) ;
· vomissement de sang (hématémèse) ;
· diminution du volume ou du poids du foie (atrophie hépatique) ;
· destruction des cellules du foie (nécrose hépatique) ;
· dilatation des petits vaisseaux de la peau (télangiectasie) ;
· quantité augmentée d’urée dans le sang (urémie) ;
· présence de sang dans les urines (hématurie) ;
· impuissance ;
· infertilité ;
· diminution de la production des ovules ou des spermatozoïdes ;
· pertes vaginales ;
· sensation d’engourdissement ou de fourmillement/sensibilité à la stimulation inférieure à la normale ;
· décès.
Fréquence indéterminée :
· diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose) ;
· lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs) ;
· rougeurs et desquamation de la peau ;
· gonflement.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Après dilution dans des solutions de chlorure de sodium isotoniques à 0,9% ou des solutions glucosées isotoniques à 5% : la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante.
Tout médicament non utilisé doit être jeté.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable
· La substance active est :
Méthotrexate................................................................................................................... 50 mg
Pour un flacon de 2 mL.
· Les autres composants sont :
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoule ou flacon. Boîte de 1 ou 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
TEVA SANTE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
TEVA SANTE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
Fabricant
PHARMACHEMIE B.V.
Swensweg 5
P.O. Box 552
2003 RN Haarlem
PAYS-BAS
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Conseil d’éducation sanitaire :
A l'attention du personnel soignant :
Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.
En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :
· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau ;
· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes ;
· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains ;
· préparer la solution sur un champ de travail ;
· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine ;
· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet ;
· détruire les déchets toxiques ;
· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.
Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.
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