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NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
remboursable
sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 21/11/1995
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AD01.
Qu'est-ce que NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
Le nom de votre médicament est NEORAL. Il contient la substance active ciclosporine. Il appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'agents immunosuppresseurs. Ces médicaments sont utilisés pour diminuer les réactions immunitaires de l'organisme.
Dans quels cas NEORAL 100 mg/ml, solution buvable est-il utilisé et comment agit-il ?
· Si vous avez eu une greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches, la fonction de NEORAL est de contrôler votre système immunitaire. NEORAL empêche le rejet des organes greffés en bloquant le développement de certaines cellules qui sinon attaqueraient les tissus greffés.
· Si vous souffrez d'une maladie auto-immune, dans laquelle votre système immunitaire attaque vos propres cellules, NEORAL stoppe cette réaction immunitaire. Ces maladies peuvent être des affections oculaires menaçant votre vision (uvéite endogène, y compris uvéite de Behçet), les formes sévères de certaines maladies de la peau (dermatite atopique ou eczéma et psoriasis), une polyarthrite rhumatoïde sévère ou une maladie rénale appelée syndrome néphrotique.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Solution ( Composition pour 1 ml de solution buvable ) > ciclosporine 100 mg
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 1 flacon(s) en verre brun de 50 ml avec 2 seringue(s) graduées
Code CIP : 346 331-5 ou 34009 346 331 5 7
Déclaration de commercialisation : 19/11/1999
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 138,28 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 139,30 EUR
Taux de remboursement :100%
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur du SMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
Important Avis du 21/06/2017 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 21/06/2017 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Renouvellement d'inscription (CT) Le service médical rendu par NEORAL reste important dans ses différentes indications AMM, à l’exception de la polyarthrite rhumatoïde.
Insuffisant Avis du 21/06/2017 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 21/06/2017 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Renouvellement d'inscription (CT) Le service médical rendu par NEORAL reste insuffisant dans la polyarthrite rhumatoïde.
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Pas d'ASMR disponible pour ce médicament (plus d'informations dans l'aide ) (/aide#le-medicament-que-je-recherche-ne-mentionne-pas-de-service-medical-rendu-(SMR)-ni-amelioration-du-service-medical-rendu-(ASMR))
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Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : NOVARTIS PHARMA SAS
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
prescription initiale hospitalière semestrielle
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure de reconnaissance mutuelle
Code CIS : 6 592 242 8
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 04/05/2026
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Ciclosporine........................................................................................................................ 100 mg
pour 1 ml de solution buvable.
Excipients à effet notoire :
Ethanol : 94,70 mg/ml. Néoral solution buvable contient 12 % v/v d'éthanol (9,5 % m/v).
Propylène glycol : 94,70 mg/ml.
Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) : 383,70 mg/ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Solution buvable.
Solution limpide, jaune pâle à jaune brunâtre.
La formulation de Néoral est un préconcentré pour microémulsion.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
Indications dans la greffe
Greffes d'organes solides
Prévention du rejet du greffon après transplantation d’organes solides.
Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs.
Greffes de moelle osseuse
Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches.
Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
Indications « hors greffes »
Uvéite endogène
Traitement des uvéites intermédiaires ou postérieures non infectieuses, menaçant la vision, en cas d'échec du traitement conventionnel ou d'effets indésirables inacceptables de ce traitement.
Traitement de l'uvéite de Behçet avec accès inflammatoires répétés impliquant la rétine chez des patients ne présentant pas de manifestations neurologiques.
Syndromes néphrotiques
Syndromes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants dus à des glomérulopathies primitives telles que des lésions glomérulaires minimes, des hyalinoses segmentaires et focales ou une glomérulonéphrite membraneuse.
Néoral peut être prescrit pour induire et maintenir une rémission. Il peut également être prescrit pour maintenir une rémission induite par les corticoïdes, permettant le sevrage des corticoïdes.
Polyarthrite rhumatoïde
Traitement des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
Psoriasis
Traitement des formes sévères de psoriasis, chez les patients pour lesquels le traitement conventionnel est inapproprié ou inefficace.
Dermatite atopique
Néoral est indiqué chez les patients atteints de dermatite atopique sévère nécessitant un traitement systémique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Les intervalles posologiques pour l'administration orale sont donnés à titre de recommandation uniquement.
La dose quotidienne de Néoral doit être administrée en deux prises distinctes équitablement réparties dans la journée. Il est recommandé d’administrer Néoral de manière régulière selon le moment de la journée et la correspondance avec les repas.
Néoral ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et/ou des transplantations d’organes ou par des médecins travaillant en étroite collaboration avec ceux-ci.
Indications dans la greffe
Greffes d'organes solides
Le traitement par Néoral doit être débuté au cours des 12 heures précédant l'intervention chirurgicale, à une dose comprise entre 10 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées. Cette dose quotidienne doit être maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'intervention puis doit être progressivement réduite en fonction des taux sanguins selon les protocoles d’immunosuppressions en vigueur localement jusqu'à atteindre une dose d'entretien recommandée d'environ 2 à 6 mg/kg administrée en 2 prises séparées.
Lorsque Néoral est administré avec d'autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticoïdes ou dans le cadre d'une trithérapie ou d'une quadrithérapie), des doses plus faibles peuvent être utilisées (par exemple une dose comprise entre 3 et 6 mg/kg, administrée en 2 prises séparées pour l’initiation du traitement).
Greffes de moelle osseuse
La dose initiale doit être administrée la veille de la greffe. Dans la plupart des cas, on préfèrera utiliser Sandimmun solution à diluer pour perfusion. La dose intraveineuse recommandée est comprise entre 3 et 5 mg/kg/jour. La perfusion sera poursuivie à cette dose au cours de la période post-transplantation immédiate allant jusqu'à 2 semaines, avant la conversion à un traitement d'entretien oral par Néoral à des doses quotidiennes d'environ 12,5 mg/kg administrées en 2 prises séparées.
Le traitement d'entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (et de préférence pendant 6 mois) avant que la dose ne soit progressivement diminuée jusqu'à l'arrêt du traitement 1 an après la greffe.
Si Néoral est utilisé pour l'instauration du traitement, la dose quotidienne recommandée est comprise entre 12,5 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées ; le traitement doit être débuté la veille de la greffe.
L'utilisation de doses plus fortes de Néoral ou d'un traitement intraveineux par Sandimmun peut être nécessaire en cas de troubles digestifs susceptibles de diminuer l'absorption.
Chez certains patients, une réaction du greffon contre l'hôte se manifeste après l'arrêt du traitement par la ciclosporine, mais, en règle générale, elle répond favorablement à la réintroduction du traitement. Dans ces circonstances, une dose de charge orale initiale comprise entre 10 et 12,5 mg/kg doit être administrée, suivie de l'administration quotidienne de la dose orale d'entretien qui s’est précédemment révélée satisfaisante. Des doses faibles de Néoral doivent être utilisées pour traiter une maladie du greffon contre l'hôte chronique légère.
Indications « hors greffes »
Lorsque Néoral est utilisé dans l'une des indications hors greffes reconnues, les règles suivantes doivent être respectées :
Avant l'instauration du traitement, une évaluation initiale fiable de la fonction rénale doit être déterminée par au moins deux mesures. Une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG estimé) selon la formule MDRD peut être utilisée pour évaluer la fonction rénale chez les adultes et une formule adaptée doit être utilisée pour évaluer le DFG estimé chez les patients pédiatriques. Néoral pouvant altérer la fonction rénale, il est nécessaire d'évaluer fréquemment la fonction rénale. Si le DFG estimé diminue de plus de 25 % par rapport à sa valeur initiale à plus d’une reprise, la dose de Néoral doit être réduite de 25 à 50 %. Si le DFG estimé diminue de plus de 35 % par rapport à la valeur initiale, une réduction plus importante de la dose de Néoral doit être envisagée. Ces recommandations s'appliquent même si les valeurs du patient restent dans l'intervalle des valeurs normales du laboratoire. Si la réduction de la dose n’a pas permis d’améliorer le DFG estimé dans un délai d'un mois, le traitement par Néoral doit être arrêté (voir rubrique 4.4).
Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire.
Une mesure de la bilirubine et des paramètres permettant d’évaluer la fonction hépatique doit être faite avant de débuter le traitement et un suivi régulier en cours de traitement est recommandé. Un dosage des lipides sanguins, du potassium, du magnésium et de l’acide urique est recommandé avant de débuter le traitement et régulièrement au cours du traitement.
Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si Néoral est donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelle apparaît (par exemple, manque d’efficacité ou augmentation d’une intolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).
La voie d'administration usuelle est la voie orale. Si la solution à diluer pour perfusion est utilisée, une attention particulière doit être portée au fait d’administrer la dose intraveineuse adéquate correspondant à la dose orale. Une consultation avec un médecin ayant l’expérience de l’utilisation de la ciclosporine est recommandée.
A l’exception des patients traités pour une uvéite endogène menaçant la vision et des enfants traités pour un syndrome néphrotique, la dose quotidienne totale ne doit jamais dépasser 5 mg/kg.
Pour le traitement d'entretien, la dose minimale efficace et bien tolérée doit être déterminée individuellement.
Les patients chez lesquels aucune réponse adéquate n’a été obtenue dans un laps de temps donné (voir les informations spécifiques ci-dessous) ou chez lesquels la dose efficace n'est pas compatible avec les exigences établies en matière de tolérance, le traitement par Néoral doit être arrêté.
Uvéite endogène
Pour obtenir une rémission, il est recommandé d'administrer initialement 5 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises séparées jusqu'à régression des phénomènes inflammatoires de l’uvée et amélioration de l'acuité visuelle. Dans les cas réfractaires, la dose peut être augmentée à 7 mg/kg/jour pendant une durée limitée.
Pour obtenir une rémission initiale ou pour neutraliser des attaques inflammatoires oculaires, si le traitement par Néoral seul ne permet pas de contrôler suffisamment la pathologie, une corticothérapie systémique avec des doses quotidiennes comprises entre 0,2 et 0,6 mg/kg de prednisone ou un traitement équivalent peut être ajouté. Après 3 mois, la dose de corticoïdes peut être réduite à la dose efficace la plus faible.
Pour le traitement d'entretien, la dose doit être réduite progressivement jusqu'à atteindre la dose minimale efficace. Au cours des phases de rémission, cette dose ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour.
Les causes infectieuses d’uvéite doivent être éliminées avant de pouvoir utiliser un traitement immunosuppresseur.
Syndrome néphrotique
Pour induire une rémission, la dose quotidienne recommandée est administrée en 2 prises orales séparées.
Si la fonction rénale (exception faite de la protéinurie) est normale, la dose quotidienne recommandée est la suivante :
· adultes : 5 mg/kg
· enfants : 6 mg/kg
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.
Si l'efficacité de Néoral utilisé seul est insuffisante, l'association de Néoral à de faibles doses de corticoïdes par voie orale est recommandée, en particulier chez les patients cortico-résistants.
Selon le type de glomérulopathies, l’amélioration peut prendre entre 3 à 6 mois. Si aucune amélioration n'est observée après cette période, le traitement par Néoral doit être arrêté.
Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l'efficacité (protéinurie) et de la tolérance, mais elles ne doivent pas dépasser 5 mg/kg/jour chez l'adulte et 6 mg/kg/jour chez l'enfant.
Pour le traitement d'entretien, la dose doit être réduite progressivement jusqu'à la dose minimale efficace.
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des 6 premières semaines de traitement, la dose recommandée est de 3 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées. En cas d'efficacité insuffisante, la dose quotidienne peut ensuite être augmentée progressivement en fonction de la tolérance, sans dépasser 5 mg/kg. Pour atteindre une pleine efficacité, jusqu’à 12 semaines de traitement par Néoral peuvent être nécessaires.
Pour le traitement d'entretien, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la tolérance jusqu’à la dose minimale efficace.
Néoral peut être administré en association avec de faibles doses de corticoïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.4). Néoral peut également être associé à de faibles doses hebdomadaires de méthotrexate chez les patients qui ont une réponse insuffisante au méthotrexate seul, en utilisant une dose initiale quotidienne de 2,5 mg/kg de Néoral en 2 prises séparées, avec possibilité d'augmenter la dose en fonction de la tolérance.
Psoriasis
Le traitement par Néoral ne doit être initié que par des médecins ayant l’expérience du diagnostic et du traitement du psoriasis. Compte tenu de la variabilité de cette affection, le traitement doit être adapté individuellement. Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg/kg/jour par voie orale, administrée en 2 prises séparées. En l'absence d'amélioration après 1 mois, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, sans dépasser 5 mg/kg. Le traitement doit être arrêté chez les patients chez lesquels une diminution suffisante des lésions psoriasiques n’a pu être obtenue dans un délai de 6 semaines à la dose de 5 mg/kg/jour ou chez lesquels la dose efficace n'est pas compatible avec les exigences établies en matière de tolérance (voir rubrique 4.4).
Une dose initiale de 5 mg/kg/jour est justifiée chez les patients dont l'état nécessite une amélioration rapide. Après l'obtention d'une réponse satisfaisante, le traitement par Néoral peut être arrêté et les éventuelles rechutes ultérieures pourront être prises en charge par la réintroduction de Néoral à la dose qui s’est avérée efficace auparavant. Chez certains patients, un traitement d'entretien continu peut être nécessaire.
Pour le traitement d'entretien, les doses doivent être ajustées individuellement jusqu’à la dose minimale efficace, sans dépasser 5 mg/kg/jour.
Dermatite atopique
Le traitement par Néoral ne doit être initié que par des médecins ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de la dermatite atopique. Compte tenu de la variabilité de cette affection, le traitement doit être adapté individuellement. La dose recommandée est comprise entre 2,5 et 5 mg/kg/jour, administrée en 2 prises orales séparées. Si une dose initiale de 2,5 mg/kg/jour n’a pas permis d'obtenir une réponse satisfaisante dans un délai de 2 semaines, la dose quotidienne pourra être augmentée rapidement jusqu'à une dose maximale de 5 mg/kg. Dans les cas très sévères, une dose initiale de 5 mg/kg/jour devrait permettre un contrôle rapide et adéquat de la maladie. Après l'obtention d'une réponse satisfaisante, la dose doit être réduite progressivement et si possible, le traitement par Néoral doit être arrêté. En cas de rechute ultérieure, celle-ci pourra être prise en charge par un nouveau traitement par Néoral.
Bien qu'un traitement de 8 semaines puisse être suffisant pour obtenir une guérison, un traitement pouvant aller jusqu'à 1 an s'est révélé efficace et bien toléré, à condition que les exigences en matière de surveillance soient suivies.
Conversion des formes orales de Sandimmun à des formes orales de Néoral
Les données disponibles indiquent qu'après conversion des formes orales de Sandimmun à des formes orales de Néoral selon un rapport de 1/1, les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total sont comparables. Toutefois chez de nombreux patients, des pics de concentration plus élevés (C max ) et une exposition augmentée à la substance active (ASC) peuvent être observés. Pour un faible pourcentage de patients, ces changements sont plus marqués et peuvent avoir des conséquences cliniques. De plus, l'absorption de la ciclosporine est sujette à une moindre variabilité avec les formes orales de Neoral qu’avec les formes orales de Sandimmun et la corrélation entre les concentrations résiduelles de ciclosporine et l'exposition (en termes d'ASC) est plus forte avec les formes orales de Néoral qu’avec les formes orales de Sandimmun.
Comme la conversion des formes orales de Sandimmun à des formes orales de Néoral peut entraîner une augmentation de l'exposition à la ciclosporine, les règles suivantes doivent être observées :
Chez les patients transplantés, le traitement par les formes orales de Néoral doit être instauré à une dose quotidienne identique à celle qui était utilisée avec les formes orales de Sandimmun. Dans un premier temps, la concentration résiduelle de ciclosporine dans le sang total doit être déterminée dans les 4 à 7 jours qui suivent la conversion à une forme orale de Néoral. En outre, des paramètres de tolérance clinique tels que la fonction rénale et la pression artérielle doivent être surveillés au cours des 2 premiers mois qui suivent la conversion. Si les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine dépassent le seuil thérapeutique et/ou si les paramètres de tolérance clinique s’altèrent, la dose devra être ajustée en conséquence.
Chez les patients traités dans des indications hors greffes, le traitement par les formes orales de Néoral doit être instauré à une dose quotidienne identique à celle qui était utilisée avec les formes orales de Sandimmun. La fonction rénale et la pression artérielle doivent être contrôlées deux, quatre et huit semaines après la conversion. Si la pression artérielle dépasse de manière significative la valeur d'avant la conversion ou si le DFG estimé diminue à plus d’une reprise de plus de 25 % au-dessous de la valeur d'avant le traitement par les formes orales de Sandimmun, la dose devra être réduite (voir également Précautions d'emploi supplémentaires à la rubrique 4.4). En cas de toxicité inattendue ou d'inefficacité de la ciclosporine, les concentrations sanguines résiduelles devront également être surveillées.
Conversion entre les formulations orales de la ciclosporine
La conversion d'une formulation orale de ciclosporine à une autre ainsi que le suivi des taux sanguins de ciclosporine doivent être effectués sous la surveillance d'un médecin chez les patients transplantés.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Toutes les indications
La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sa pharmacocinétique n'est pas beaucoup affectée par une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel néphrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Indications « hors greffes »
A l'exception des patients traités pour un syndrome néphrotique, les patients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir de ciclosporine (voir la sous-rubrique sur les précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffes à la rubrique 4.4). Chez les patients traités pour un syndrome néphrotique et souffrant d’insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg/kg/jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La ciclosporine est métabolisée de manière importante par le foie. Une augmentation de l’exposition à la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dans l'intervalle cible recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à ce que des taux stables aient été atteints.
Population pédiatrique
Les études cliniques ont inclus des enfants âgés d’un an et plus. Dans plusieurs études, des enfants ont nécessité et ont toléré des doses de ciclosporine par kg de poids corporel plus fortes que celles utilisées chez les adultes.
L'utilisation de Néoral chez l'enfant dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés (65 ans et plus)
L'expérience avec Néoral est limitée chez le sujet âgé.
Lors des essais cliniques avec la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde, les patients âgés de 65 ans et plus ont été plus sujets à développer une hypertension artérielle systolique sous traitement, et à avoir une créatininémie augmentée de ≥ 50 % par rapport au taux initial après 3 à 4 mois de traitement.
L’ajustement de la dose chez les sujets âgés doit être réalisé avec prudence, en débutant habituellement par la plus faible dose de la fourchette thérapeutique, pour tenir compte de la fréquence plus élevée d'atteintes des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de traitements associés et de l’augmentation de la sensibilité aux infections.
Mode d’administration
Voie orale.
Néoral solution buvable doit être dilué, de préférence avec du jus d'orange ou de pomme. D'autres boissons, comme des boissons non alcoolisées, peuvent toutefois être utilisées en fonction du goût de chacun. La solution doit être agitée immédiatement avant sa prise. Compte tenu de l'interférence possible avec le système enzymatique dépendant du cytochrome P450, la dilution avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doit être évitée (voir rubrique 4.5). La seringue ne doit pas entrer en contact avec le diluant. Si la seringue doit être nettoyée, ne pas la rincer mais essuyer l'extérieur avec un mouchoir en papier sec (voir rubrique 6.6).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Association à des produits contenant de l’ Hypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5).
· Association avec des médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), transporteur actif multi-spécifique d’efflux ou de protéines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels des élévations des concentrations plasmatiques sont associées à des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatran étexilate et aliskirène (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance médicale
Néoral doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.
Lymphomes et autres cancers
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.
Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.
Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Néoral, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.
Infections
Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.
Néphrotoxicité
Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Néoral. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Néoral peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d’évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Sujets âgés (65 ans et plus)
Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.
Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)
Lorsque Néoral est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère) ; une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique.
Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si Néoral est donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelle est constatée (par exemple, manque d’efficacité ou augmentation d’une intolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).
Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant à l'état clinique du patient. Ainsi, ces résultats ne sont que des indicateurs associés aux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique.
Hypertension artérielle
Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Néoral. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d’administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5).
Elévation des lipides sanguins
Il a été rapporté que Néoral induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.
Hyperkaliémie
La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.
Hypomagnésémie
La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.
Hyperuricémie
La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.
Vaccins vivants atténués
Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique 4.5).
Interactions
La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir rubrique 4.5).
Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique 4.5). L’état clinique du patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l’ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).
La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).
Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %. Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipine mais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.
Précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffe
Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceux atteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptable d'insuffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, des infections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine.
Avant d’instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. La fonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique 4.2)
Précautions d'emploi supplémentaires dans l'uvéite endogène
Néoral doit être administré avec prudence chez les patients présentant une maladie de Behçet avec atteinte neurologique. L'état neurologique de ces patients doit être attentivement surveillé.
L'expérience relative à l'utilisation de Néoral chez des enfants souffrant d'uvéite endogène est limitée.
Précautions d'emploi supplémentaires dans les syndromes néphrotiques
Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent être surveillés très attentivement.
Chez certains patients, il peut être difficile de déceler un dysfonctionnement rénal induit par Néoral en raison des modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues à Néoral ont été observées en l’absence d’augmentation de la créatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimes chez lesquels le traitement par Néoral a été administré pendant plus d'un an.
L'apparition de cancers (dont des lymphomes d’Hodgkin) a été occasionnellement rapportée chez des patients présentant un syndrome néphrotique et traités par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine).
Précautions d'emploi supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde
Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l’évolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de Néoral ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par Néoral pourra également s'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.
Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif doit être gardé à l’esprit. Une attention particulière est requise si Néoral est utilisé en association avec le méthotrexate en raison de leurs effets néphrotoxiques synergiques.
Précautions d'emploi supplémentaires dans le psoriasis
L'arrêt du traitement par Néoral est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.
Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.
L'expérience relative à l'utilisation de Néoral chez des enfants souffrant de psoriasis est limitée.
L’apparition de cancers (en particulier de cancers cutanés) a été rapportée chez des patients traités par la ciclosporine pour un psoriasis, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d'être cancéreuses ou pré-cancéreuses, doivent être biopsiées avant l'instauration du traitement par Néoral.
Les patients présentant des lésions cutanées cancéreuses ou pré-cancéreuses ne doivent être traités par Néoral qu'après le traitement adéquat de ces lésions et uniquement s’il n’existe aucune autre option thérapeutique efficace.
Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traités par Néoral, des syndromes lymphoprolifératifs ont été observés. Ils ont répondu à un arrêt rapide du traitement.
Les patients traités par Néoral ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.
Précautions d'emploi supplémentaires dans la dermatite atopique
L'arrêt du traitement par Néoral est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.
L'expérience relative à l'utilisation de Néoral chez des enfants souffrant de dermatite atopique est limitée.
Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.
Une lymphadénopathie bénigne est fréquemment associée aux poussées de dermatite atopique, elle disparaît inéluctablement soit spontanément, soit lors de l'amélioration générale de la maladie.
Une lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.
Une lymphadénopathie qui persiste en dépit de l'amélioration de la maladie doit, par mesure de précaution, faire l’objet d’une biopsie pour s'assurer de l'absence de lymphome.
Il est souhaitable d'attendre la guérison d'une infection active à Herpes simplex avant l'instauration d'un traitement par Néoral mais son apparition au cours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre Néoral, à moins que l'infection ne soit sévère.
Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par Néoral, mais elles devront être contrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromycine orale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra être évitée. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d’effets indésirables de la ciclosporine.
Les patients traités par Néoral ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.
Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes
A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec Néoral. Son utilisation chez l’enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée.
Excipients à effet notoire : Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin)
Néoral contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) et peut provoquer un dérangement de l’estomac et une diarrhée.
Excipients à effet notoire : Ethanol
NEORAL contient 94,70 mg d’alcool (éthanol) par ml équivalent à 12 % v/v. Une dose de 500 mg de NEORAL contient 500 mg d’éthanol, ce qui équivaut à près de 13 ml de bière ou 5 ml de vin par dose.
La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies et considérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnées ci-dessous.
Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibition ou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.
La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.
Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Si l'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sont peut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.
Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine
Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.
Les produits contenant de l’ Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés de façon concomitante à Néoral du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution de l’efficacité (voir rubrique 4.3).
La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaire d’augmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.
L’ octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peut être nécessaire d’augmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme à administration intraveineuse.
Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine
Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone.
Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a été rapporté avec la clarithromycine. L’ azithromycine augmente le taux de ciclosporine d’environ 20 %.
Les antifongiques azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois de l’exposition de la ciclosporine.
Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 à 3 fois.
La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASC pondérée par la dose).
L’ amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaître longtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).
Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ 50 % ont été rapportées avec le danazol.
Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50% d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
L’ imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition à la ciclosporine et de la C max d’environ 20 %.
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp) : Des cas d’augmentation des taux sanguins d’un autre inhibiteur de la calcineurine ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante avec du cannabidiol. Cette interaction peut se produire en raison de l’inhibition de l’efflux de la P-gp intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue de l’inhibiteur de la calcineurine. La ciclosporine et le cannabidiol doivent donc être administrés de manière concomitante avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Chez les receveurs d’une greffe, surveillez les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total et ajustez la dose de ciclosporine si nécessaire.
Chez les patients n’ayant pas reçu de greffe, la surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être considérée, avec ajustement de la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Interactions avec les aliments
La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.
Associations augmentant le risque de néphrotoxicité
La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), dérivés de l’acide fibrique (par exemple, bézafibrate, fénofibrate), AINS (dont diclofénac, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine), méthotrexate (voir rubrique 4.4).
En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale apparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou un traitement alternatif envisagé.
Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interaction pharmacocinétique via le CYP3A4 et/ou la P-gp (voir rubrique 4.4).
Impact des traitements antiviraux
La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être impactée par une modification de la fonction hépatique, liée à la clairance du VHC au cours d’un traitement par antiviraux. Une surveillance étroite et un potentiel ajustement de la posologie de la ciclosporine sont nécessaires pour assurer une efficacité continue.
Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments
La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments substrats du CYP3A4, de la P-gp et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.
Des exemples sont listés ci-dessous :
La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l' étoposide. Si l’un de ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, une surveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettre la détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suivie de la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans le tableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Tableau 1 Résumé des modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine
Statines
Dosages disponibles
Facteur multiplicateur d’exposition lors d’une utilisation concomitante avec la ciclosporine
Atorvastatine
10‑80 mg
8‑10
Simvastatine
10‑80 mg
6‑8
Fluvastatine
20‑80 mg
2‑4
Lovastatine
20‑40 mg
5‑8
Pravastatine
20‑80 mg
5‑10
Rosuvastatine
5‑40 mg
5‑10
Pitavastatine
1‑4 mg
4‑6
Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).
Après administration concomitante de ciclosporine et d' aliskirène, un substrat de la P-gp, la C max de l'aliskirène a été multipliée par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié. L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pas recommandée du fait de l’activité inhibitrice de la P-gp de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut accroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui est observé lorsque la ciclosporine est administrée seule.
On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible de la fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est très probablement due à une réduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet de premier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ils sont administrés simultanément à la ciclosporine.
Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des études utilisant l' évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversible avec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de manière significative les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.
La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicaments d'épargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de la kaliémie (voir rubrique 4.4).
La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.
Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'exposition à la ciclosporine diminuée de 35 %. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubrique ci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » et rubrique 4.3).
L'exposition à l' ambrisentan a été environ doublée, tandis que l'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ 10 %) après administration de doses répétées d'ambrisentan et de ciclosporine à des volontaires sains.
Une augmentation significative de l'exposition aux anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'anthracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes de ciclosporine.
Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité.
Interactions entraînant une diminution des concentrations d'autres médicaments
L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique de 20 à 50 % par rapport à d'autres immunosuppresseurs. Ces informations doivent être prises en considération notamment en cas d'interruption ou d'arrêt du traitement par la ciclosporine.
L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) avec une dose unique d' eltrombopag (50 mg) a diminué l'ASCinf plasmatique d'eltrombopag de 18 % à 24 % et la Cmax de 25 % à 39 %. Un ajustement de la dose d'eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient. La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction de ces numérations plaquettaires.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant la ciclosporine. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes issues de l'expérience post-commercialisation, y compris les registres de transplantation de greffe et la littérature publiée, la majorité des cas proviennent de receveurs de greffe. Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré ( Des études sur le développement embryo-fœtal (EFD) chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme ( maximum recommended human dose, MRHD) basée sur la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) (voir rubrique 5.3).
Néoral ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).
Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent les issues de la grossesse chez les femmes greffées du rein (482), du foie (97) et du cœur (43) recevant de la ciclosporine. Les données ont rapporté des grossesses à terme avec un taux de naissances vivantes de 76 % et 76,9 %, et 64 % chez les greffés du rein, du foie et du cœur, respectivement. Un accouchement prématuré (
Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures seraient comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pas pu être exclu compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.
Un nombre limité d'observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero sont disponibles, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.
Allaitement
La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. La ciclosporine pénètre dans le lait maternel généralement en faible quantité, mais les taux de ciclosporine dans le lait maternel peuvent être variables. Avec des taux sanguins maternels normaux de ciclosporine, un nourrisson entièrement allaité ne recevrait généralement pas plus d’environ 2 % de la dose ajustée au poids de la mère. Chez la plupart des nourrissons allaités, la ciclosporine n’était pas détectable dans le sang ; cependant, dans quelques cas, des taux sanguins allant de détectables à thérapeutiques ont été mesurés, même lorsque les taux de ciclosporine dans le lait étaient faibles. Le suivi des nourrissons allaités n’a révélé aucun effet néfaste, mais les risques à long terme d’une exposition, même réduite, sont encore inconnus.
La ciclosporine n’est pas recommandée pendant l’allaitement en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson. La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).
Fertilité
On dispose de données limitées sur l'effet de Néoral sur la fécondité humaine (voir rubrique 5.3). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle) (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Néoral peut provoquer des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique 4.8). Néoral peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'utilisation de machines.
Aucune étude sur les effets de Néoral sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
4.8. Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Les principaux effets indésirables observés dans les essais cliniques, associés à l'administration de la ciclosporine, sont un dysfonctionnement rénal, un tremblement, un hirsutisme, une hypertension artérielle, une diarrhée, une anorexie, des nausées et des vomissements.
De nombreux effets indésirables associés au traitement par la ciclosporine sont dose-dépendants et sensibles à une réduction de la dose. Dans les différentes indications, le profil global d’effets indésirables est essentiellement le même ; cependant, il y a des différences pour leur incidence et leur sévérité. Les effets indésirables sont plus fréquents et, en général, plus sévères chez les patients transplantés que chez les patients traités pour d’autres indications à cause de la dose initiale plus élevée et de la durée plus longue du traitement requis après transplantation.
Infections et infestations
Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections (infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires) (voir rubrique 4.4). Ces infections peuvent être généralisées ou localisées. Les infections préexistantes peuvent également s'aggraver et une réactivation d'infections à polyomavirus peut entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN) ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Des cas graves et/ou fatals ont été rapportés.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incluant des kystes et des polypes)
Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. La fréquence des cancers augmente avec l'intensité et la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Certains cancers peuvent être fatals.
Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 2) sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de fréquence décroissante. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissante. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Leucopénie
Peu fréquent
Thrombopénie, anémie
Rare
Syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique microangiopathique
Fréquence indéterminée*
Microangiopathie thrombotique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Hyperlipidémie
Fréquent
Hyperglycémie, anorexie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Tremblement, céphalées
Fréquent
Convulsions, paresthésies
Peu fréquent
Encéphalopathie incluant syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES), signes et symptômes tels que convulsions, confusion, désorientation, diminution de la réactivité, agitation, insomnie, troubles visuels, cécité corticale, coma, parésies et ataxie cérébelleuse
Rare
Polyneuropathie motrice
Très rare
Œdème du disque optique incluant œdème papillaire, avec possibilité de troubles visuels secondaires à une hypertension intracrânienne bénigne
Fréquence indéterminée*
Migraine
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée*
Troubles de l’audition #
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension artérielle
Fréquent
Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, vomissements, gêne/douleurs abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale, ulcère gastroduodénal
Rare
Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalies de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4)
Fréquence indéterminée*
Hépatotoxicité et lésions hépatiques incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, dans certains cas d'issue fatale (voir rubrique 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Hirsutisme
Fréquent
Acné, hypertrichose
Peu fréquent
Rash allergique
Affections musculo‑squelettiques et systémiques
Fréquent
Myalgies, crampes musculaires
Rare
Faiblesse musculaire, myopathie
Fréquence indéterminée*
Douleurs au niveau des membres inférieurs
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
Dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare
Troubles menstruels, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Fièvre, fatigue
Peu fréquent
Œdème, prise de poids
* Evénements indésirables rapportés après commercialisation et dont la fréquence n'est pas connue en raison de l'absence de dénominateur connu.
# Des troubles de l’audition ont été rapportés au cours de la phase post-commercialisation chez des patients présentant des taux élevés de ciclosporine.
Autres effets indésirables issus de l'expérience après commercialisation
Des cas d'hépatotoxicité et d’atteintes hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités significatives, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Néphrotoxicité aiguë et chronique
Les patients traités par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris la ciclosporine et les protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru d’atteinte rénale aiguë ou chronique (néphrotoxicité). Des cas associés à l'utilisation de Néoral ont été rapportés dans les études cliniques et après la commercialisation. Des cas de néphrotoxicité aiguë ont rapporté des perturbations ioniques, tels qu'hyperkaliémie, hypomagnésémie et hyperuricémie. Des cas de modifications morphologiques chroniques tels que hyalinose artériolaire, atrophie tubulaire et fibrose interstitielle ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Douleurs des membres inférieurs
Des cas isolés de douleurs au niveau des membres inférieurs ont été rapportés avec de la ciclosporine. Une douleur au niveau des membres inférieurs est également notée dans les cas de syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC).
Population pédiatrique
Des études cliniques ont inclus des enfants à partir de l’âge d'un an en employant la posologie standard de ciclosporine ; le profil de sécurité a été comparable à celui observé chez l'adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
4.9. Surdosage
La DL 50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2 329 mg/kg chez la souris, 1 480 mg/kg chez le rat et > 1 000 mg/kg chez le lapin. La DL 50 lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.
Symptômes
L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.
Traitement
Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD01
La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les études suggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardée cutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite à l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G 0 ou G 1 du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de la stimulation antigénique.
Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur les lymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet sur les fonctions des cellules phagocytaires.
Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a été utilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ils soient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrés dans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie ou suspectée.
Population pédiatrique
Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de Néoral, le pic de concentration sanguine de ciclosporine est obtenu en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue après administration de Néoral est de 20 à 50 %. Une diminution d’environ 13 et 33 % de l’ASC et de la C max a été observée lorsque Néoral était administré avec un repas riche en graisse. La relation entre la dose administrée et l’exposition (ASC) de la ciclosporine est linéaire dans l’intervalle de dose thérapeutique. Les variabilités inter et intra-individuelles de l’ASC et de la C max sont d’environ 10-20 %. Les capsules molles de Néoral et la solution buvable de Néoral sont bioéquivalentes.
L’administration de Néoral entraîne une C max plus élevée de 59 % et une biodisponibilité plus élevée d’environ 29 % par rapport à Sandimmun. Les données disponibles montrent qu'après conversion de Sandimmun capsules molles à Néoral capsules molles selon un rapport de 1/1, les concentrations résiduelles dans le sang total sont comparables, et restent dans l'intervalle thérapeutique souhaité. L’administration de Néoral améliore la linéarité entre la dose et l’exposition (ASC B ) de la ciclosporine. Il procure un profil d’absorption plus constant avec une moindre influence des prises alimentaires concomitantes et du rythme circadien que Sandimmun.
Distribution
La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47 % dans le plasma, 4-9 % dans les lymphocytes, 5-12 % dans les granulocytes et 41-58 % dans les hématies. Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.
Biotransformation
La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites. Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différents endroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de médicament inchangé).
Elimination
L'élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6 % de la dose excrétés dans l'urine après administration orale ; seulement 0,1 % est excrété dans l'urine sous forme de molécule mère inchangée.
Les données disponibles sur la demi-vie d'élimination terminale de la ciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et la population cible. La demi-vie d'élimination terminale a varié de 6,3 h chez des volontaires sains à 20,4 h chez des patients atteints d'une maladie hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination des patients transplantés rénaux était d’environ 11 heures, soit dans l’intervalle de 4 à 25 heures.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la clairance systémique représentait les deux tiers environ de la clairance systémique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonction rénale normale. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé par dialyse.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladie hépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie d'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.
Population pédiatrique
Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevant Néoral ou Sandimmun sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total après administration intra-veineuse de Sandimmun était de 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (analyse : RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’une étude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse : CLHP). Par rapport aux données chez les patients adultes transplantés, la différence de la biodisponibilité entre Néoral et Sandimmun dans la population pédiatrique est comparable à celle observée chez les adultes.
5.3. Données de sécurité préclinique
La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène chez le rat et le lapin (jusqu'à 300 mg/kg/jour). La ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique, comme l'indique la réduction du poids fœtal ainsi que les retards squelettiques associés. Les NOAELs (dose sans effet toxique observable) sont inférieures à la dose maximale recommandée, basée sur la surface corporelle (BSA). Des rattes gestantes ayant reçu 6 et 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle), ont eu des fœtus avec une incidence accrue de communications interventriculaires.
Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'à l’âge de 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'Homme.
Dans une étude sur le développement péri- et postnatal chez le rat, la ciclosporine a augmenté la mortalité pré- et post-implantation de la progéniture et réduit le gain de poids corporel des ratons survivants à la dose la plus élevée de 45 mg/kg/jour. Le NOAEL (n o observed effect level ) est inférieur au MRHD ( maximum recommended human dose) basé sur la surface corporelle.
Dans une étude de fertilité chez les rats, aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n'a été observé jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la BSA) chez les rats mâles et femelles.
De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avec la ciclosporine et ils n’ont pas montré de potentiel mutagénique cliniquement pertinent.
Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et souris mâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative à l’augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelles et, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurs témoins. Dans l’étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5 puis 2 et 8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiques était indépendante de la dose administrée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Alpha-tocophérol, éthanol anhydre, propylène glycol, huile de maïs (mono-di-triglycérides), hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
A utiliser dans les 2 mois après la première ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
NEORAL, solution buvable doit être conservé à une température comprise entre 15°C et 30°C mais en évitant de préférence un stockage en dessous de 20°C pendant plus d’un mois car NEORAL contient des composants huileux d'origine naturelle qui ont tendance à se solidifier à basse température. Un gel peut se former au-dessous de 20°C, mais la formation de ce gel est réversible quand le produit est conservé jusqu'à des températures de 30°C avant son utilisation. De petites paillettes ou un léger sédiment peuvent persister. Ceux-ci ne remettent pas en cause l'efficacité et la sécurité du produit et l'administration au moyen de la pipette reste fiable. Pour les conditions de conservation après la première ouverture du produit, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 50 ml en verre brun avec un anneau détachable en aluminium et bouchon en caoutchouc. Un kit de dispensation est également fourni.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Néoral, solution buvable, est livré avec deux seringues graduées. La seringue de 1 ml est utilisée pour mesurer des volumes inférieurs ou égaux à 1 ml (chaque graduation de 0,05 ml correspond à 5 mg de ciclosporine). La seringue de 4 ml est utilisée pour mesurer des volumes de plus de 1 ml et jusqu'à 4 ml (chaque graduation de 0,1 ml correspond à 10 mg de ciclosporine).
Utilisation initiale de Néoral, solution buvable
1.
Soulever la capsule plastique au centre de l’anneau métallique d'étanchéité.
2.
Arracher complètement l’anneau d'étanchéité.
3.
Enlever le bouchon gris et le jeter.
4.
Bien enfoncer le tube plongeur à bouchon blanc dans le goulot du flacon.
5.
Choisir la seringue en fonction du volume prescrit. Pour un volume inférieur ou égal à 1 ml, utiliser la seringue de 1 ml. Pour un volume supérieur à 1 ml, utiliser la seringue de 4 ml. Insérer l'embout de la seringue dans le bouchon blanc.
6.
Aspirer le volume de solution prescrit (positionner la partie inférieure de l’anneau du piston en face de la graduation correspondant au volume prescrit).
7.
Eliminer les grosses bulles d'air en poussant et tirant le piston à plusieurs reprises avant de retirer la seringue contenant la dose prescrite. La présence de quelques petites bulles n'a pas d’importance et n'a aucune influence sur la dose.
8.
Vider le médicament hors de la seringue dans un petit verre contenant une boisson liquide (à l'exception du jus de pamplemousse). Eviter tout contact entre la seringue et le liquide contenu dans le verre. Le médicament peut être mélangé juste avant la prise. Mélanger et boire immédiatement l'intégralité du mélange. Une fois mélangé, le liquide doit être pris immédiatement après la préparation.
9.
Après utilisation, essuyer uniquement l'extérieur de la seringue, exclusivement avec un mouchoir sec, avant de la remettre dans son étui. Laisser le bouchon blanc et le tube plongeur en place dans le flacon. Fermer le flacon avec le bouchon fourni.
Utilisations ultérieures
Reprendre au point 5.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 346 331 5 7 : 50 ml en flacon (verre brun) avec cape (aluminium) et bouchon (caoutchouc) avec 2 seringues graduées ; boîte de 1
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 mois.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_NEORAL_100_mg/ml,_solution_buvable_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_PRENDRE_NEORAL_100_mg/ml,_solution_buvable_?)
3. COMMENT PRENDRE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ? (#3._COMMENT_PRENDRE_NEORAL_100_mg/ml,_solution_buvable_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ? (#5._COMMENT_CONSERVER_NEORAL_100_mg/ml,_solution_buvable_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 04/05/2026
Dénomination du médicament
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NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
Ciclosporine
Encadré
#top
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que NEORAL 100 mg/ml, solution buvable et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
3. Comment prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
#top
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Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AD01.
Qu'est-ce que NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
Le nom de votre médicament est NEORAL. Il contient la substance active ciclosporine. Il appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'agents immunosuppresseurs. Ces médicaments sont utilisés pour diminuer les réactions immunitaires de l'organisme.
Dans quels cas NEORAL 100 mg/ml, solution buvable est-il utilisé et comment agit-il ?
· Si vous avez eu une greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches, la fonction de NEORAL est de contrôler votre système immunitaire. NEORAL empêche le rejet des organes greffés en bloquant le développement de certaines cellules qui sinon attaqueraient les tissus greffés.
· Si vous souffrez d'une maladie auto-immune, dans laquelle votre système immunitaire attaque vos propres cellules, NEORAL stoppe cette réaction immunitaire. Ces maladies peuvent être des affections oculaires menaçant votre vision (uvéite endogène, y compris uvéite de Behçet), les formes sévères de certaines maladies de la peau (dermatite atopique ou eczéma et psoriasis), une polyarthrite rhumatoïde sévère ou une maladie rénale appelée syndrome néphrotique.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
#top
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Si vous prenez NEORAL après une greffe, il ne pourra vous être prescrit que par un médecin ayant l'expérience des greffes et/ou des maladies auto-immunes.
Les conseils donnés dans cette notice peuvent varier selon que vous prenez le médicament pour une greffe ou pour une maladie auto-immune.
Respectez attentivement les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.
Ne prenez jamais NEORAL 100 mg/ml, solution buvable :
· si vous êtes allergique à la ciclosporine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
· avec des produits contenant de l’ Hypericum perforatum (millepertuis),
· avec des produits contenant du dabigatran étexilate (utilisé pour éviter la formation de caillots sanguins suite à une intervention chirurgicale) ou bosentan et aliskirène (utilisés pour réduire l’hypertension artérielle).
Ne prenez pas NEORAL et informez votre médecin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, parlez-en avec votre médecin avant de prendre NEORAL.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable.
Avant et pendant le traitement par NEORAL, prévenez immédiatement votre médecin :
· si vous avez des signes d'infection, tels que fièvre ou mal de gorge. NEORAL déprime le système immunitaire et pourrait également affecter la capacité de votre corps à combattre les infections,
· si vous avez des problèmes hépatiques,
· si vous avez des problèmes de reins. Votre médecin effectuera des examens sanguins réguliers et pourra modifier la dose de votre traitement, si nécessaire,
· si vous présentez une élévation de la tension artérielle. Votre médecin contrôlera régulièrement votre tension artérielle et pourra vous donner un médicament pour diminuer la tension artérielle, si nécessaire,
· si vous avez de faibles taux de magnésium dans le corps. Votre médecin pourra vous donner des suppléments de magnésium à prendre, notamment juste après l'opération si vous avez bénéficié d'une greffe,
· si vous avez des taux élevés de potassium dans le sang,
· si vous souffrez de crises de goutte,
· si vous avez besoin d'une vaccination.
Si vous vous trouvez dans l'une des situations mentionnées ci-dessus avant le traitement ou au cours du traitement par NEORAL, prévenez immédiatement votre médecin.
Exposition au soleil et protection contre le soleil
NEORAL déprime votre système immunitaire. Cela augmente votre risque de développer des cancers, en particulier des cancers de la peau et du système lymphoïde. Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons UV en :
· Portant des vêtements protecteurs appropriés.
· Appliquant souvent un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable :
· si vous avez ou avez eu des problèmes liés à l'alcool,
· si vous souffrez d'épilepsie,
· si vous avez des problèmes hépatiques,
· si vous êtes enceinte,
· si vous allaitez,
· si ce médicament est prescrit pour un enfant.
Si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin avant de prendre NEORAL. En effet, ce médicament contient de l'alcool (voir rubrique ci-dessous, NEORAL 100 mg/ml, solution buvable contient de l'éthanol).
Surveillance au cours de votre traitement par NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
Votre médecin contrôlera :
· les taux de ciclosporine dans votre sang, notamment si vous avez bénéficié d'une greffe,
· votre pression artérielle avant le début de votre traitement, puis régulièrement pendant le traitement,
· le bon fonctionnement de votre foie et de vos reins,
· vos lipides sanguins (graisses).
Pour toutes questions sur la manière dont NEORAL agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus d’informations à votre médecin.
De plus, si vous prenez NEORAL pour une maladie non liée à une greffe (uvéite intermédiaire ou postérieure et uvéite de Behçet, dermatite atopique, polyarthrite rhumatoïde sévère ou syndrome néphrotique), ne prenez pas NEORAL :
· si vous avez des problèmes de reins (à l'exception d'un syndrome néphrotique),
· si vous avez une infection qui n'est pas contrôlée par les médicaments,
· si vous souffrez d’un cancer, quel que soit son type,
· si vous avez une tension artérielle élevée (hypertension artérielle) qui n'est pas contrôlée par les médicaments. Si une hypertension artérielle apparaît au cours du traitement et que celle-ci ne peut pas être contrôlée, NEORAL devra être arrêté par votre médecin.
Ne prenez pas NEORAL si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre NEORAL.
Si vous êtes traité pour une uvéite de Behçet, votre médecin vous surveillera avec une attention particulière si vous présentez des symptômes neurologiques (par exemple : augmentation des pertes de mémoire, changements de la personnalité avec le temps, troubles psychiatriques ou de l'humeur, sensation de brûlure dans les membres, diminution de la sensibilité dans les membres, sensation de picotement dans les membres, faiblesse dans les membres, troubles de la marche, maux de tête avec ou sans nausées et vomissements, troubles de la vision y compris limitation des mouvements du globe oculaire).
Votre médecin vous surveillera étroitement si vous êtes âgé et que vous êtes traité pour un psoriasis ou une dermatite atopique. Si NEORAL vous a été prescrit pour traiter un psoriasis ou une dermatite atopique, vous ne devez être exposé ni à une photothérapie ni aux UVB au cours du traitement.
Enfants et adolescents
NEORAL ne doit pas être administré à des enfants en dehors d'une greffe, sauf pour le traitement du syndrome néphrotique.
Sujets âgés (65 ans et plus)
L'expérience avec NEORAL chez le patient âgé est limitée. Votre médecin surveillera le bon fonctionnement de vos reins. Si vous avez plus de 65 ans et que vous souffrez de psoriasis ou de dermatite atopique, vous ne devrez être traité par NEORAL que si votre maladie est particulièrement sévère.
Autres médicaments et NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants avant ou pendant le traitement par NEORAL :
· Médicaments pouvant modifier vos taux de potassium. Il s'agit des médicaments qui contiennent du potassium, des suppléments de potassium, des diurétiques appelés diurétiques épargneurs de potassium et de certains médicaments qui diminuent la tension artérielle.
· Méthotrexate. Ce médicament est utilisé pour traiter les tumeurs, le psoriasis sévère et la polyarthrite rhumatoïde sévère.
· Médicaments pouvant augmenter ou diminuer le taux de ciclosporine (la substance active contenue dans NEORAL) dans votre sang. Votre médecin pourra contrôler le taux de ciclosporine dans votre sang lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par d'autres médicaments.
o Les médicaments qui peuvent augmenter le taux de ciclosporine dans votre sang incluent : antibiotiques (tels que érythromycine ou azithromycine), antifongiques (voriconazole, itraconazole), médicaments utilisés pour des problèmes cardiaques ou une hypertension artérielle (diltiazem, nicardipine, vérapamil, amiodarone), métoclopramide (utilisé pour stopper les nausées), contraceptifs oraux, danazol (utilisé pour traiter les troubles menstruels), médicaments utilisés pour traiter la goutte (allopurinol), acide cholique et dérivés (utilisés pour traiter les calculs biliaires), inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l'infection par le VIH, imatinib (utilisé pour traiter les leucémies ou les tumeurs), colchicine, télaprévir (utilisé pour traiter les hépatites C), le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
o Les médicaments qui peuvent diminuer le taux de ciclosporine dans votre sang incluent : barbituriques (utilisés pour vous aider à dormir), certains médicaments anticonvulsivants (tels que carbamazépine ou phénytoïne), octréotide (utilisé pour traiter les acromégalies ou les tumeurs neuroendocrines situées dans l’intestin), antibiotiques utilisés pour traiter une tuberculose, orlistat (utilisé pour favoriser la perte de poids), médicaments à base de plantes contenant du millepertuis, ticlopidine (utilisée après un accident vasculaire cérébral), certains médicaments qui diminuent la tension artérielle (bosentan) et terbinafine (antifongique utilisé pour traiter les infections des orteils et des ongles).
· Médicaments pouvant affecter vos reins. Ils incluent: antibiotiques (gentamicine, tobramycine, ciprofloxacine), antifongiques contenant de l'amphotéricine B, médicaments utilisés dans les infections urinaires qui contiennent du triméthoprime, médicaments anticancéreux contenant du melphalan, médicaments utilisés pour diminuer la quantité d'acide dans votre estomac (inhibiteurs de la sécrétion acide de la famille des antagonistes des récepteurs H2), tacrolimus, antidouleurs (anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que le diclofénac), fibrates (utilisés pour diminuer la quantité de graisses dans le sang).
· Nifédipine. Ce médicament est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et les douleurs cardiaques. Si vous prenez la nifédipine pendant votre traitement par la ciclosporine, il se peut que vos gencives gonflent au-dessus de vos dents.
· Digoxine (utilisée pour traiter les problèmes cardiaques), médicaments qui diminuent le cholestérol (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, également appelés statines), prednisolone, étoposide (utilisé pour traiter le cancer), répaglinide (antidiabétique oral), immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus), ambrisentan et une catégorie de médicaments anticancéreux appelés anthracyclines (comme la doxorubicine).
· Mycophénolate sodique ou mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur) et eltrombopag (utilisé pour traiter les troubles hémorragiques).
Si vous êtes dans l'une quelconque des situations mentionnées ci-dessus (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre NEORAL.
NEORAL 100 mg/ml, solution buvable avec des aliments et boissons
Ne prenez pas NEORAL avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse car ceux-ci peuvent modifier l'action de NEORAL.
Grossesse et allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
· Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. L'expérience avec NEORAL chez la femme enceinte est limitée. D'une façon générale, NEORAL ne doit pas être pris pendant la grossesse. Si vous devez prendre ce médicament, votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques potentiels de la prise de ce médicament pendant la grossesse.
· Prévenez votre médecin si vous allaitez. Il est déconseillé d'allaiter pendant le traitement par NEORAL car la ciclosporine, la substance active, passe dans le lait maternel. Cela pourrait nuire à votre enfant.
Hépatite C
Si vous êtes atteints d’hépatite C, parlez-en à votre médecin. Votre fonction hépatique peut être modifiée par votre traitement pour l’hépatite C et cela peut impacter vos concentrations sanguines de ciclosporine. Votre médecin pourra suivre étroitement votre concentration sanguine de ciclosporine et ajuster la posologie après le début de votre traitement pour l’hépatite C.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir somnolent, désorienté ou avoir une vision floue après avoir pris Néoral. Soyez prudent lorsque vous conduisez ou utilisez des machines pendant que vous prenez Néoral jusqu'à ce que vous sachiez comment cela vous affecte.
NEORAL 100 mg/ml, solution buvable contient de l’éthanol
NEORAL contient 94,70 mg d’alcool (éthanol) par ml équivalent à 12 % v/v. Une dose de 500 mg de NEORAL contient 500 mg d’éthanol, ce qui équivaut à près de 13 ml de bière ou 5 ml de vin.
La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
NEORAL 100 mg/ml, solution buvable contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin).
Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) et peut provoquer un dérangement de l’estomac et une diarrhée.
NEORAL 100 mg/ml, solution buvable contient du propylène glycol
Ce médicament contient 94,70 mg de propylène glycol dans chaque ml de solution buvable.
Si votre bébé a moins de 4 semaines, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien avant de lui administrer ce médicament, en particulier si le bébé reçoit d’autres médicaments contenant du propylène glycol ou de l’alcool.
3. COMMENT PRENDRE NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Ne prenez pas plus que la dose recommandée.
La dose de ce médicament sera soigneusement ajustée à vos propres besoins par votre médecin. Une trop grande quantité de ce médicament peut altérer le fonctionnement de vos reins. Vous aurez des examens sanguins réguliers et des visites à l'hôpital, notamment après une greffe. Cela vous permettra de discuter avec votre médecin de votre traitement et de lui faire part de vos problèmes éventuels.
Quelle quantité de NEORAL faut-il prendre ?
Votre médecin déterminera la dose de NEORAL qui vous convient. Cette dose dépend de votre poids et de la raison pour laquelle vous prenez ce médicament. Votre médecin vous dira également à quelle fréquence vous devez prendre votre médicament.
· Chez l'adulte :
Greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches
o La dose quotidienne totale est généralement comprise entre 2 mg et 15 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est répartie en 2 prises.
o En règle générale, des doses plus fortes sont utilisées avant et juste après la greffe. Des doses plus faibles sont utilisées après stabilisation de votre greffe d'organe ou de moelle osseuse.
o Votre médecin ajustera votre dose afin de vous administrer celle qui est idéale pour vous. Pour cela, votre médecin pourra avoir besoin de faire certains examens sanguins.
Uvéite endogène
o La dose quotidienne totale est généralement comprise entre 5 mg et 7 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est répartie en 2 prises.
Syndrome néphrotique
o La dose quotidienne totale chez l'adulte est généralement de 5 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est répartie en 2 prises. Chez les patients souffrant de problèmes de reins, la première dose prise chaque jour ne doit pas dépasser 2,5 mg par kilogramme de votre poids.
Polyarthrite rhumatoïde sévère
o La dose quotidienne totale est généralement comprise entre 3 mg par kilogramme de votre poids et 5 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est répartie en 2 prises.
Psoriasis et dermatite atopique
o La dose quotidienne totale est généralement comprise entre 2,5 mg par kilogramme de poids et 5 mg par kilogramme de poids. Cette dose est répartie en 2 prises.
· Chez l’enfant :
Syndrome néphrotique
o La dose quotidienne totale chez l'enfant est généralement de 6 mg par kilogramme de poids. Cette dose est répartie en 2 prises. Chez les patients souffrant de problèmes de reins, la première dose prise chaque jour ne doit pas dépasser 2,5 mg par kilogramme de poids.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin et ne modifiez jamais la dose vous-même, même si vous vous sentez bien.
Changement de S andimmun à NEORAL
Vous prenez peut-être déjà un autre médicament appelé S andimmun capsules molles ou S andimmun solution buvable. Il se peut que votre médecin décide de remplacer ce traitement par ce médicament, NEORAL solution buvable.
· Ces médicaments contiennent tous de la ciclosporine comme substance active.
· NEORAL est une formulation de ciclosporine améliorée et différente de S andimmun. La ciclosporine est mieux absorbée dans votre sang avec NEORAL et l'absorption risque moins d'être modifiée si le médicament est pris avec de la nourriture. Cela signifie que les taux de ciclosporine dans votre sang resteront plus constants avec NEORAL qu’avec S andimmun.
Si votre médecin change votre traitement de S andimmun à NEORAL :
· Ne revenez à la prise de S andimmun que si votre médecin vous demande de le faire.
· Après le changement de S andimmun pour NEORAL, votre médecin vous surveillera plus étroitement pendant une courte période du fait de la modification de l'absorption de la ciclosporine dans votre sang. Votre médecin s'assurera que vous recevez la dose qui correspond à vos propres besoins.
· Il se peut que vous présentiez des effets indésirables. Dans ce cas, prévenez votre médecin ou votre pharmacien. Il est possible que votre dose doive être diminuée. Ne diminuez jamais la dose vous-même, sauf si un médecin vous a demandé de le faire.
Si votre médecin vous passe d’une formulation orale de ciclosporine à une autre
Après le changement d'une formulation orale de ciclosporine pour une autre :
· Votre médecin vous surveillera plus étroitement pendant une courte période.
· Il se peut que vous présentiez des effets indésirables. Dans ce cas, prévenez votre médecin ou votre pharmacien. Il est possible que votre dose doive être changée. Ne changez jamais la dose vous-même, sauf si un médecin vous a demandé de le faire.
Quand prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
Prenez NEORAL à la même heure chaque jour. Cela est très important si vous avez bénéficié d'une greffe.
Comment prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
Votre dose quotidienne doit toujours être administrée en 2 prises séparées.
· Pour l'utilisation initiale, suivez les étapes 1 à 9.
· Pour les utilisations ultérieures, suivez les étapes 5 à 9.
Ouverture d'un nouveau flacon de NEORAL, solution buvable
1.
Soulever la capsule plastique au centre de l’anneau métallique d'étanchéité.
2.
Arracher complètement l’anneau d'étanchéité.
3.
Enlever le bouchon gris et le jeter.
4.
Bien enfoncer le tube plongeur avec le bouchon blanc dans le goulot du flacon.
Mesure de votre dose
5.
Choisir la seringue d'après la quantité de médicament que vous devez mesurer :
· Pour une quantité de médicament de 1 ml ou moins, utiliser la seringue de 1 ml.
· Pour une quantité de médicament supérieure à 1 ml, utiliser la seringue de 4 ml.
Introduire l'embout de la seringue dans le bouchon blanc.
6.
Tirer sur le piston jusqu'à ce que la bonne quantité de médicament ait été aspirée.
· La partie inférieure de l’anneau du piston doit se trouver en face de la graduation correspondante à la quantité de médicament.
7.
Enfoncer et tirer sur le piston à plusieurs reprises.
· Cela permettra d'éliminer les grosses bulles d'air. La présence de quelques petites bulles dans la seringue n'a pas d’importance et n'a aucune influence sur la dose.
S’assurer que la seringue contient la bonne quantité de médicament.
Retirer ensuite la seringue du flacon.
8.
Vider le médicament hors de la seringue dans un petit verre contenant une boisson liquide, de préférence du jus d'orange ou de pomme.
· Eviter le contact entre la seringue et le liquide se trouvant dans le verre.
· Mélanger et boire immédiatement tout le contenu du verre.
9.
Après utilisation, essuyer l'extérieur de la seringue, exclusivement avec un mouchoir sec.
· Puis remettre la seringue dans son étui.
· Laisser le bouchon blanc et le tube plongeur en place dans le flacon.
· Fermer le flacon avec le bouchon fourni.
Pendant combien de temps faut-il prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devrez prendre NEORAL. Cela dépend de la raison pour laquelle vous prenez ce médicament : après une greffe ou pour le traitement d'une maladie sévère de la peau, d'une polyarthrite rhumatoïde, d'une uvéite ou d'un syndrome néphrotique. Dans le cas du traitement d’une éruption sévère, le traitement dure généralement 8 semaines.
Vous devez continuer à prendre NEORAL aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit.
Si vous avez des questions sur la durée du traitement par NEORAL, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de NEORAL 100 mg/ml, solution buvable que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement une quantité plus importante de votre médicament que vous n'auriez dû, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous aux urgences de l'hôpital le plus proche. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux.
Si vous oubliez de prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
· Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Cependant, s’il est presque l’heure de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Puis continuez à prendre votre traitement normalement.
· Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
Vous ne devez pas arrêter de prendre NEORAL à moins que votre médecin ne vous l’ait demandé.
Continuez à prendre NEORAL même si vous vous sentez bien. L'arrêt de votre traitement par NEORAL peut augmenter le risque de rejet de votre organe greffé.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :
· Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, il est possible que la ciclosporine influence la capacité de votre corps à combattre les infections et entraîne le développement de tumeurs ou autres cancers, en particulier de la peau. Les signes d’infections peuvent être de la fièvre ou un mal de gorge.
· Modifications de votre vue, perte de coordination, maladresse, perte de mémoire, difficultés à parler ou à comprendre ce que les autres disent et faiblesse musculaire peuvent être les signes d'une infection du cerveau appelée leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
· Problèmes cérébraux avec des signes tels que convulsions, confusion, sensation de désorientation, diminution de la réactivité, changements de personnalité, sensation d'agitation, insomnie, changements de la vue, cécité, coma, paralysie d'une partie ou de tout le corps, raideur du cou, perte de coordination avec ou sans troubles de l'élocution ou mouvements inhabituels des yeux.
· Gonflement à l'arrière de l'œil, pouvant s'accompagner d'une vision trouble. Vous pourriez également avoir une altération de la vision en raison de la pression plus élevée à l'intérieur de la tête (hypertension intracrânienne bénigne).
· Problèmes et lésions hépatiques avec ou sans jaunissement de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit et urines foncées.
· Problèmes de reins, pouvant réduire de manière importante la quantité d'urine produite.
· Faible taux de globules rouges ou de plaquettes. Les signes sont notamment une pâleur de la peau, une sensation de fatigue, un essoufflement, des urines foncées (signe de dégradation des globules rouges), des ecchymoses ou des saignements sans raison apparente, un sentiment de confusion, une sensation de désorientation, une diminution de la vigilance et des problèmes de reins.
Les autres effets indésirables incluent :
Effets indésirables très fréquents : pouvant affecter plus d'1 patient sur 10.
· Problèmes de reins.
· Hypertension artérielle.
· Maux de tête.
· Secousses de votre corps que vous ne pouvez pas contrôler.
· Croissance excessive des poils sur le corps et le visage.
· Taux élevé de lipides dans le sang.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10.
· Crises convulsives (convulsions).
· Problèmes hépatiques.
· Taux élevé de sucre dans le sang.
· Fatigue.
· Manque d’appétit.
· Nausées (mal au cœur), vomissements, gêne/douleurs abdominales, diarrhée.
· Croissance excessive des cheveux.
· Acné, bouffées de chaleur.
· Fièvre.
· Faible taux de globules blancs.
· Sensation d'engourdissement ou de picotements.
· Douleurs musculaires, spasmes musculaires.
· Ulcère de l'estomac.
· Gonflement de la gencive qui peut recouvrir les dents.
· Taux élevé d’acide urique et de potassium dans le sang, taux faible de magnésium dans le sang.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100.
· Symptômes de troubles cérébraux avec des crises convulsives soudaines, confusion, insomnie, désorientation, troubles de la vision, perte de connaissance, sensation de faiblesse dans les membres, diminution des mouvements.
· Eruption.
· Gonflement général.
· Prise de poids.
· Faible taux de globules rouges, faible taux de plaquettes dans le sang qui peut augmenter le risque de saignements.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000.
· Problèmes nerveux avec engourdissement ou picotement dans les doigts et les orteils.
· Inflammation du pancréas avec des douleurs sévères de la partie supérieure de l'estomac.
· Faiblesse dans les muscles, perte de force musculaire, douleur dans les muscles des jambes ou des mains ou à un autre endroit de votre corps.
· Destruction des globules rouges, liée à un problème rénal avec des symptômes tels qu’un gonflement du visage, de l’estomac, des mains et/ou des pieds, diminution de la quantité d’urine produite, difficultés à respirer, douleurs dans la poitrine, crises convulsives, perte de connaissance.
· Changements du cycle menstruel, augmentation de volume des seins chez les hommes.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables très rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000.
· Gonflement à l’arrière de l’œil qui peut être associé à une augmentation de la pression à l'intérieur de la tête et une altération de la vision.
Si vous ressentez cet effet comme grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
· Problèmes hépatiques graves avec ou sans coloration jaune des yeux ou de la peau, des nausées (mal au cœur), manque d’appétit, coloration foncée des urines, gonflement du visage, des pieds, des mains et/ou du corps entier.
· Saignements sous la peau ou apparition de taches violettes sur la peau, saignements soudains sans cause apparente.
· Migraine ou maux de tête sévères s'accompagnant souvent de nausées et de vomissements et de sensibilité à la lumière.
· Douleurs dans les jambes et les pieds.
· Troubles de l’audition.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Il n'y a aucun effet indésirable supplémentaire à attendre chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER NEORAL 100 mg/ml, solution buvable ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
A conserver à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas conserver à une température inférieure à 20 °C pendant plus d’un mois. En effet, ce produit contient des huiles qui pourraient devenir solides à faible température.
Si le médicament est mis au réfrigérateur par erreur, laissez-le revenir à température ambiante avant de le réutiliser. La présence de paillettes ou de petits morceaux (sédiments) dans le médicament n'altère pas l'action du médicament ou sa sécurité d'emploi. La dose peut toujours être correctement mesurée avec la seringue.
Le contenu du flacon est stable pendant 2 mois après l'ouverture. Au-delà de 2 mois, vous devez utiliser un nouveau flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient NEORAL 100 mg/ml, solution buvable
· La substance active est :
Ciclosporine.................................................................................................................. 100 mg
Pour un 1 ml de solution buvable.
· Les autres composants sont :
DL-alpha-tocophérol, éthanol anhydre, propylène glycol, huile de maïs (mono-di-triglycérides), hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin).
Qu’est-ce que NEORAL 100 mg/ml, solution buvable et contenu de l’emballage extérieur
NEORAL se présente sous forme de solution buvable. C'est un liquide limpide, jaune pâle à jaune brunâtre.
Il se présente en flacon de verre de 50 ml, avec deux seringues pour mesurer la dose.
· La seringue de 1 ml est utilisée pour mesurer des doses de 1 ml ou moins. Chaque repère sur la seringue correspond à 0,05 ml. Cela correspond à 5 mg de ciclosporine.
· La seringue de 4 ml est utilisée pour mesurer des doses supérieures à 1 ml et jusqu'à 4 ml. Chaque repère sur la seringue correspond à 0,1 ml. Cela correspond à 10 mg de ciclosporine.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
Fabricant
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
OU
Demetriades & Papaellinas Ltd
179 Giannou Kranidioti
2235, Latsia
Nicosia
chypre
ou
Novartis (Hellas) S.A.C.I.
12th km National Road Athens-Lamia
14451 Metamorphoses
Grece
OU
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A.
Avenida Professor Doutor Cavaco Silva
n.º 10E Taguspark
2740-255 Porto Salvo
Portugal
OU
Novartis Farma S.p.A.
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata, NA
Italie
OU
Novartis Farmaceutica S.A.
GRAN VIA DE LES CORTS CATALANES, 764
08013 BARCELONE
espagne
OU
Novartis Hungária Kft.
Bartók Béla út 43-47.
1114 Budapest
HONGRIE
OU
Novartis Pharma B.V.
Haaksbergweg 16
1101 BX Amsterdam
pays-bas
OU
Novartis Pharma GmbH
JAKOV-LIND-STRAßE 5, TOP 3.05
1020 Wien
Autriche
OU
NOVARTIS PHARMA GMBH
SOPHIE-GERMAIN-STRASSE 10
90443 NUREMBERG
ALLEMAGNE
OU
Novartis Sverige AB,
Torshamnsgatan 48,
164 40 Kista,
suede
OU
Novartis Farma S.P.A.
Viale Luigi Sturzo 43
20154 Milan (MI)
Italie
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et au Royaume-Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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