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NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
remboursable
sur ordonnance uniquement
générique
Date de l'autorisation : 22/07/2024
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL - code ATC : L01EA03
Qu’est-ce que NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
NILOTINIB BIOGARAN est un médicament qui contient une substance active appelée nilotinib.
Dans quels cas NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule est-il utilisé
NILOTINIB BIOGARAN est utilisé pour traiter un type de leucémie appelée leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph-positive). La LMC est un cancer du sang où l’organisme produit trop de globules blancs anormaux.
NILOTINIB BIOGARAN est utilisé chez des patients adultes et pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiquée ou chez des patients atteints de LMC, qui ne bénéficient plus d’un traitement antérieur, dont l’imatinib. Il est également utilisé chez les patients adultes et pédiatriques ayant présenté des effets indésirables graves au cours du traitement précédent et ne pouvant plus poursuivre ce traitement.
Comment agit NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Chez les patients atteints de LMC, une modification de l’ADN (matériel génétique) déclenche un signal indiquant à l’organisme de produire des globules blancs anormaux. NILOTINIB BIOGARAN bloque ce signal et stoppe ainsi la production de ces cellules.
Surveillance au cours du traitement par NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Des examens réguliers, incluant des analyses de sang, seront effectués pendant le traitement. Ces examens permettent de surveiller :
· le nombre de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) présentes dans l’organisme, afin d’étudier la façon dont NILOTINIB BIOGARAN est toléré ;
· la fonction pancréatique et hépatique de l’organisme afin d’étudier la façon dont NILOTINIB BIOGARAN est toléré ;
· les électrolytes dans l’organisme (potassium, magnésium). Ils sont importants pour le fonctionnement du cœur ;
· le taux de sucre et de graisses dans le sang.
La fréquence cardiaque sera également surveillée à l’aide d’une machine qui mesure l’activité électrique du cœur (cet examen est appelé « ECG »).
Votre médecin évaluera régulièrement votre traitement et décidera si vous devez continuer à prendre NILOTINIB BIOGARAN. Si l'on vous recommande d'arrêter ce médicament, votre médecin continuera à surveiller votre LMC et pourra vous dire de redémarrer le traitement par NILOTINIB BIOGARAN si votre état de santé le justifie.
Si vous avez des questions concernant la manière dont NILOTINIB BIOGARAN agit ou concernant la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit ou a été prescrit à votre enfant, veuillez consulter votre médecin.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament appartient au(x) groupe(s) générique(s) suivants :
NILOTINIB (CHLORHYDRATE DE) MONOHYDRATE équivalent à NILOTINIB 200 mg - NILOTINIB (CHLORHYDRATE DE) DIHYDRATE équivalent à NILOTINIB 200 mg - TASIGNA 200 mg, gélule (/medicament/affiche/groupe-generique/61869024/1929) Ouvrir la page de détail sur ce groupe générique
Composition en
substances actives
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Gélule ( Composition pour une gélule ) nilotinib 200 mg sous forme de : chlorhydrate de nilotinib dihydraté
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 28 plaquettes prédécoupées unitaires PVC polyéthylène PVDC aluminium de 1 gélule
Code CIP : 34009 302 991 5 9
Déclaration de commercialisation : 06/02/2025
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 304,12 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 305,14 EUR
Taux de remboursement :100 %
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> 112 plaquettes prédécoupées unitaires PVC polyéthylène PVDC aluminium de 1 gélule
Code CIP : 34009 302 991 6 6
Déclaration de commercialisation : 06/02/2025
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 1169,22 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 1170,24 EUR
Taux de remboursement :100 %
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Ce médicament étant un générique, le SMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Ce médicament étant un générique, l'ASMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : BIOGARAN
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
prescription initiale hospitalière semestrielle
prescription initiale réservée à certains spécialistes
renouvellement de la prescription réservé aux médecins compétents en CANCEROLOGIE
renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en HEMATOLOGIE
renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en ONCOLOGIE MEDICALE
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure nationale
Code CIS : 6 186 902 4
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 12/09/2024
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Nilotinib (sous forme de chlorhydrate dihydraté)..................................................................... 200 mg
Pour une gélule.
Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 139 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Gélule.
Poudre blanche à jaunâtre dans une gélule en HPMC opaque de couleur jaune clair, de taille 0 (environ 21,4 mm de long), comportant la mention « 200 mg » imprimée en noir et à l’horizontale sur le corps.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
NILOTINIB BIOGARAN est indiqué dans le traitement :
· des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée ;
· des patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib. Les données d’efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles ;
· des patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.
Posologie
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce qu’il entraîne une toxicité inacceptable.
En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante habituellement prescrite.
Posologie pour les patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive
La dose recommandée est de :
· 300 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,
· 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur.
Posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive
La posologie chez les patients pédiatriques est individualisée et est basée sur la surface corporelle (mg/m 2 ). La dose recommandée du nilotinib est de 230 mg/m 2 deux fois par jour, arrondie aux 50 mg les plus proches (jusqu’à une dose unique maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différents dosages de gélules de nilotinib peuvent être combinés pour obtenir la dose souhaitée.
On ne dispose pas d’expérience sur le traitement des patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans nouvellement diagnostiqués et les données relatives aux patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans résistants ou intolérants à l’imatinib sont limitées.
Tableau 1 Schéma posologique pédiatrique du nilotinib 230 mg/m 2 deux fois par jour
Surface corporelle (SC)
Dose en mg (deux fois par jour)
Jusqu’à 0,32 m 2
50 mg
0,33– 0,54 m 2
100 mg
0,55– 0,76 m 2
150 mg
0,77– 0,97 m 2
200 mg
0,98– 1,19 m 2
250 mg
1,20– 1,41 m 2
300 mg
1,42– 1,63 m 2
350 mg
≥ 1,64 m 2
400 mg
Patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique ayant été traités par nilotinib en traitement de première ligne et ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde (RM4.5)
L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique éligibles, ayant été traités par nilotinib à la posologie de 300 mg deux fois par jour pendant 3 ans minimum si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant au moins un an juste avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par nilotinib doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les taux de transcrits BCR-ABL et la formule sanguine complète avec numération différentielle doivent être surveillés tous les mois pendant un an, puis toutes les 6 semaines la deuxième année, et toutes les 12 semaines par la suite, chez les patients éligibles qui arrêtent le traitement par nilotinib. La surveillance des taux de transcrits BCR-ABL doit être effectuée à l’aide d’un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les taux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (EI) avec une sensibilité d’au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % EI).
Chez les patients présentant une perte de RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI) mais ne présentant pas de perte de RMM (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) durant la phase sans traitement, les taux de transcrits BCR-ABL doivent être surveillés toutes les 2 semaines jusqu’à ce que les taux BCR-ABL reviennent à une valeur comprise entre RM4 et RM4.5. Les patients qui maintiennent leurs taux BCR-ABL entre la RMM et la RM4 pendant au moins 4 mesures consécutives peuvent reprendre le schéma de surveillance initial.
Les patients présentant une perte de RMM doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Le traitement par nilotinib doit être repris à la posologie de 300 mg deux fois par jour ou à une posologie réduite de 400 mg une fois par jour si le patient avait bénéficié d'une réduction de posologie avant l'arrêt du traitement. Les taux de transcrits BCR-ABL doivent être surveillés mensuellement jusqu'à ce que la RMM soit rétablie et toutes les 12 semaines par la suite, chez les patients qui reprennent le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.4).
Patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde (RM4.5) avec le nilotinib après un traitement préalable par imatinib
L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique éligibles, ayant été traités par nilotinib pendant au moins 3 ans si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant au moins un an juste avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par nilotinib doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les taux de transcrits BCR-ABL et la formule sanguine complète avec numération différentielle doivent être surveillés tous les mois pendant un an, puis toutes les 6 semaines la deuxième année, et toutes les 12 semaines par la suite, chez les patients éligibles qui arrêtent le traitement par nilotinib. La surveillance des taux de transcrits BCR-ABL doit être effectuée à l’aide d’un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les taux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (EI) avec une sensibilité d’au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032 % EI).
Les patients présentant une perte confirmée de RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI) durant la phase sans traitement (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant une perte de RM4) ou une perte de réponse moléculaire majeure (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Le traitement par nilotinib doit être repris à la posologie de 300 mg ou 400 mg deux fois par jour. Les taux de transcrits BCR-ABL doivent être surveillés mensuellement jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure ou le niveau RM4 antérieurs soient rétablis et toutes les 12 semaines par la suite, chez les patients qui reprennent le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.4).
Adaptations ou modifications de la posologie
Il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement le traitement par nilotinib et/ou de réduire la dose en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non liées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 2).
Tableau 2 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie
Patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée à la posologie de 300 mg deux fois par jour et LMC en phase chronique en cas de résistance ou intolérance à l’imatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour
PN* 9 /L et/ou plaquettes 9 /L
1. Le traitement par nilotinib doit être interrompu et l’hémogramme doit être surveillé.
2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose antérieure si les PN sont > 1,0 × 10 9 /L et/ou si les plaquettes sont > 50 × 10 9 /L.
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour.
Patients adultes atteints de LMC en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib à la posologie de 400 mg deux fois par jour
PN* 9 /L et/ou plaquettes 9 /L
1. Le traitement par nilotinib doit être interrompu et l’hémogramme doit être surveillé.
2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose antérieure, si les PN sont > 1,0 × 10 9 /L et/ou si les plaquettes sont > 20 × 10 9 /L.
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour.
Patients pédiatriques atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée à la posologie de 230 mg/m 2 deux fois par jour et de LMC en phase chronique résistants ou intolérants à l’imatinib à la posologie de 230 mg/m 2 deux fois par jour
PN* 9 /L et/ou plaquettes 9 /L
1. Le traitement par nilotinib doit être interrompu et l’hémogramme doit être surveillé.
2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose antérieure, si les PN sont > 1,5 × 10 9 /L et/ou si les plaquettes sont > 75 × 10 9 /L.
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 230 mg/m 2 une fois par jour.
4. Si un événement survient après une réduction de la dose, envisager l’arrêt du traitement.
* PN = polynucléaires neutrophiles
En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu, et les patients doivent être surveillés et traités en conséquence. Si la dose antérieure était de 300 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, ou de 400 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique ou accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib, ou de 230 mg/m 2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes et à la dose de 230 mg/m 2 une fois par jour chez les patients pédiatriques après résolution de la toxicité. Si la dose antérieure était de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes ou de 230 mg/m 2 une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à une dose initiale de 300 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ou à 400 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique ou accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib ou à 230 mg/m 2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques doit être envisagée.
Elévation des taux sériques de lipase : en cas d’élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4 chez les patients adultes, la dose doit être réduite à 400 mg une fois par jour ou le traitement interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que l’événement revienne à un grade ≤ 1. Ensuite, si la dose antérieure était de 230 mg/m 2 deux fois par jour, le traitement peut être repris à la dose de 230 mg/m 2 une fois par jour. Si la dose antérieure était de 230 mg/m 2 une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié (voir rubrique 4.4).
Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : en cas d’élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4 chez les patients adultes, la dose doit être réduite à 400 mg une fois par jour ou le traitement interrompu. Pour les élévations de la bilirubine de grade ≥ 2 ou les élévations des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les taux reviennent à un grade ≤ 1. Ensuite, si la dose antérieure était de 230 mg/m 2 deux fois par jour, le traitement peut être repris à la dose de 230 mg/m 2 une fois par jour. Si la dose antérieure était de 230 mg/m 2 une fois par jour, et que la récupération à un grade ≤ 1 intervient sur plus de 28 jours, le traitement doit être arrêté. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.
Populations particulières
Sujets âgés
Environ 12 % des sujets de l’étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 30 % environ des sujets de l’étude de phase II menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib, étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n’a été observée en termes de sécurité et d’efficacité chez les patients âgés de ≥ 65 ans par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
Etant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est de mise chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par exemple, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative) n’ont pas été inclus. La prudence est de mise chez les patients présentant des troubles cardiaques importants (voir rubrique 4.4)
Des augmentations du taux de cholestérol sérique total ont été rapportées avec un traitement par nilotinib (voir rubrique 4.4). Le profil lipidique doit être déterminé avant l’instauration d’un traitement par nilotinib, évalué aux Mois 3 et 6 après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique.
Des augmentations de la glycémie ont été rapportées avec le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.4). La glycémie doit être évaluée avant l’instauration d’un traitement par nilotinib et surveillée pendant le traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été établies (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). On ne dispose d’aucune expérience chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans ou chez les patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase accélérée ou en crise blastique. Il n’existe aucune donnée chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués âgés de moins de 10 ans et les données relatives aux patients pédiatriques résistants ou intolérants à l’imatinib âgés de moins de 6 ans sont limitées.
Mode d’administration
NILOTINIB BIOGARAN doit être pris deux fois par jour à 12 heures d’intervalle environ et ne doit pas être pris avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Aucun aliment ne doit être consommé pendant les 2 heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.
Pour les patients présentant des difficultés à avaler, y compris les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler des gélules, d'autres médicaments à base de nilotinib doivent être utilisés à la place de NILOTINIB BIOGARAN.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Aplasie médullaire
Le traitement par nilotinib est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3 et 4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l’imatinib, en particulier chez les patients en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois, puis une fois par mois par la suite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l’aplasie médullaire a été réversible et a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par nilotinib ou en diminuant la posologie (voir rubrique 4.2).
Allongement de l’intervalle QT
Il a été constaté que le nilotinib entraînait un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque, mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG, de manière dépendante de la concentration chez les patients adultes et pédiatriques.
Au cours de l’étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 480 ms. Aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.
Au cours de l’étude de phase II menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib, recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 5 ms et 8 ms, respectivement, par rapport à l’inclusion. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyenne de l’intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport à l’inclusion (IC ± 4 ms). Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 450 ms. En outre, aucun cas d’arythmies cliniquement significatives n’a été observé pendant l’essai, et notamment aucun épisode de torsades de pointes (transitoires ou persistantes).
Un allongement significatif de l’intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour être susceptibles d’induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique 4.5). En présence d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l’intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.
Le nilotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que ceux :
· présentant un allongement congénital de l’intervalle QT ;
· présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ;
· prenant des médicaments anti-arythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de l’intervalle QT.
Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l’instauration du traitement par nilotinib et lorsque cela est cliniquement indiqué. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration du nilotinib, et ces paramètres doivent être régulièrement surveillés au cours du traitement.
Mort subite
Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib et ayant des antécédents de cardiopathies ou de facteurs de risques cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l’hémopathie maligne sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient également fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n’a été rapporté au cours de l’étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
Rétention hydrique et œdème
Des formes sévères de rétention hydrique liée au médicament telles que l’épanchement pleural, l’œdème pulmonaire et l’épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des événements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être évaluée avec attention. En cas d’apparition de signes de rétention hydrique sévère au cours du traitement par nilotinib, l’étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (voir rubrique 4.2 pour les instructions concernant la prise en charge des toxicités non-hématologiques).
Evénements cardiovasculaires
Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au cours d’une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi post-commercialisation. Dans cette étude clinique dont la durée d’exposition au traitement médiane était de 60,5 mois, les événements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes d’événements cardiovasculaires. L’état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par nilotinib, selon les recommandations standard.
Un traitement approprié doit être prescrit pour contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2 pour les instructions concernant la prise en charge des toxicités non-hématologiques).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.
Les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB avant l’instauration d’un traitement par nilotinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant l’instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent faire l’objet d’une surveillance étroite tout au long du traitement par nilotinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Surveillance particulière des patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde
Eligibilité pour l’arrêt du traitement
Pour les patients éligibles chez qui l'expression des transcrits BCR-ABL types e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 est confirmée, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une éventuelle perte de rémission moléculaire après l’arrêt du traitement par nilotinib.
Surveillance des patients ayant arrêté le traitement
Une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL doit être effectuée chez les patients éligibles à l’arrêt du traitement, à l'aide d'un test de diagnostic quantitatif validé, afin de mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 %EI). Les taux de transcrits BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.1).
La perte de réponse moléculaire majeure (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en première ou deuxième ligne de traitement ou la perte confirmée de RM4 (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant la perte de RM4 [RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI]) chez les patients atteints de LMC ayant reçu le nilotinib en deuxième ligne de traitement déclencheront la reprise du traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Une rechute moléculaire peut survenir durant la phase sans traitement, et les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est par conséquent crucial d’effectuer une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL et une formule sanguine complète avec numération différentielle afin de détecter une éventuelle perte de rémission (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui n’ont pas récupéré une RMM après trois mois de ré-instauration du traitement, le test de mutation du domaine kinase BRC-ABL doit être effectué.
Examens de laboratoire et surveillance
Lipémie
Au cours d’une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du cholestérol total de grade 3-4 ; toutefois, aucune augmentation de grade 3-4 n’a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d’instaurer un traitement par nilotinib, de les évaluer aux Mois 3 et 6 après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (voir rubrique 4.2). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent hypolipémiant) est nécessaire, il convient de se référer à la rubrique 4.5 avant d’instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.
Glycémie
Au cours d’une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour, ont présenté une augmentation de la glycémie de grade 3-4. Il est recommandé d’évaluer la glycémie avant d’instaurer un traitement par nilotinib et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations thérapeutiques et de bonne pratique locale.
Interactions avec d’autres médicaments
L’administration de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, sans s’y limiter, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l’administration de l’un de ces agents s’avère nécessaire, il est recommandé, si possible, d’interrompre le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.5).
Si l’interruption temporaire du traitement n’est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin d’identifier un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).
L’utilisation concomitante de nilotinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) réduit vraisemblablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, il convient d’opter pour une administration concomitante de médicaments ayant un faible potentiel d’induction du CYP3A4 chez les patients recevant du nilotinib (voir rubrique 4.5).
Effets des aliments
La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. NILOTINIB BIOGARAN ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 4.5) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.
Pour les patients présentant des difficultés à avaler, y compris les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler des gélules, d'autres médicaments à base de nilotinib doivent être utilisés à la place de NILOTINIB BIOGARAN.
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration unique d’une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l’ASC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe témoin présentant une fonction hépatique normale. La C max prédictive à l’état d’équilibre du nilotinib était augmentée de 29 %, 18 % et 22 %, respectivement. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 × LSN, si l’augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, n’ont pas été inclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent donc avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent être traités avec prudence (voir rubrique 4.2).
Taux sériques de lipase
Une élévation des taux sériques de lipase a été observée. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d’élévation des taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par nilotinib doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.
Gastrectomie totale
La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez les patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique 5.2). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’instauration du traitement par nilotinib (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
Des anomalies biologiques de type élévations transitoires légères à modérées des aminotransférases et de la bilirubine totale ont été observées chez l’enfant à une fréquence plus élevée que chez l’adulte, indiquant un risque plus élevé d’hépatotoxicité dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique (taux de bilirubine et de transaminases hépatiques) doit être surveillée tous les mois ou lorsque cela est cliniquement indiqué. Les élévations de la bilirubine et des transaminases hépatiques doivent être traitées par une interruption temporaire du nilotinib, une réduction de la dose et/ou un arrêt du nilotinib (voir rubrique 4.2). Au cours d’une étude menée chez des patients pédiatriques atteints de LMC, un retard de croissance a été mis en évidence chez des patients traités par nilotinib (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite de la croissance chez les patients pédiatriques sous traitement par nilotinib est recommandée.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le nilotinib peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.
Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie, avec le CYP3A4 considéré comme un facteur prépondérant du métabolisme oxydatif. Le nilotinib est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur l’absorption et l’élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations sériques de nilotinib
L’administration concomitante de nilotinib et d’imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. L'ASC de l'imatinib a augmenté de 18 % à 39 %, et celle du nilotinib de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.
Chez des sujets sains, l’exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine doit donc être évité (voir rubrique 4.4). Une exposition augmentée au nilotinib est également attendue avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n’inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.
Substances susceptibles de diminuer les concentrations sériques de nilotinib
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la C max du nilotinib et réduit l’ASC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être utilisés de façon concomitante.
L’administration concomitante d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) diminue aussi probablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, il convient d’opter pour d’autres agents entraînant une induction enzymatique plus faible.
La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des sujets sains ayant reçu de l’ésoméprazole à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l’absorption de nilotinib n’a été que peu diminuée (diminution de la C max de 27 % et augmentation de ASC 0-∞ de 34 %).
Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.
Lors d’une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observé lorsqu’une dose unique de 400 mg de nilotinib a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l’utilisation concomitante d’un anti-H2 s’avère nécessaire, ce dernier peut être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de nilotinib.
Dans cette même étude, l’administration d’un anti-acide (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de nilotinib n’a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si cela s’avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré environ 2 heures avant ou 2 heures après la prise de nilotinib.
Substances dont la concentration systémique est susceptible d’être modifiée par le nilotinib
In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l’UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki = 0,13 microM).
Au cours d’une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n’a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le taux de prothrombine (TP) et le rapport international normalisé (INR). On ne dispose pas de données à l’état d’équilibre. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le nilotinib et la warfarine est moins probable jusqu'à une dose de 25 mg de warfarine. En raison du manque de données à l’état d’équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou TP) est recommandé après l’instauration d’un traitement par nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).
Chez les patients atteints d’une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique (ASC et C max ) au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) d’un facteur 2,6 et 2,0, respectivement. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l’exposition systémique à d’autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation posologique peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent une marge thérapeutique étroite (incluant, sans s’y limiter, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d’administration concomitante avec le nilotinib.
L’association du nilotinib avec ces statines qui sont majoritairement éliminées par le CYP3A4 peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines, y compris une rhabdomyolyse.
Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT
Le nilotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol, ou d’autres médicaments susceptibles d’entraîner un allongement de l’intervalle QT tels que la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine (voir rubrique 4.4).
Interactions avec les aliments
La prise alimentaire augmente l’absorption et la biodisponibilité du nilotinib, avec pour résultat une augmentation de la concentration sérique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femme en capacité de procréer/Contraception
Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par nilotinib et jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le nilotinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par nilotinib. En cas d’utilisation au cours de la grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Si une femme traitée par nilotinib envisage une grossesse, l’arrêt du traitement pourra être envisagé sur la base des critères d’éligibilité à l’arrêt de traitement comme cela est décrit dans les rubriques 4.2 et 4.4. Il existe peu de données sur les grossesses de patientes qui tentent d'obtenir une rémission sans traitement (RST). Si la grossesse est planifiée pendant la phase de RST, la patiente doit être informée de l’éventuelle nécessité de réinstaurer le traitement par nilotinib pendant la grossesse (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le nilotinib est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont révélé que le nilotinib était excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne pouvant être exclu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par nilotinib et au cours des 2 semaines suivant l’administration de la dernière dose.
Fertilité
Des études effectuées chez l’animal n’ont pas révélé d’effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le nilotinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il est recommandé aux patients présentant des sensations vertigineuses, une fatigue, des troubles de la vision ou d’autres effets indésirables susceptibles d’altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, de s’abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité repose sur les données combinées de 3 422 patients traités par nilotinib au cours de 13 études cliniques dans les indications approuvées : patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée (5 études cliniques portant sur 2 414 patients), patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib (6 études cliniques portant sur 939 patients) et patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib (2 études cliniques portant sur 69 patients). Ces données combinées représentent 9 039,34 patient-années d’exposition.
Le profil de sécurité du nilotinib est cohérent dans toutes les indications.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 15 %) issus des données de sécurité combinées étaient : un rash (26,4 %), une infection des voies aériennes supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite) (24,8 %), des céphalées (21,9 %), une hyperbilirubinémie (incluant une bilirubine sanguine augmentée) (18,6 %), des arthralgies (15,8 %), une fatigue (15,4 %), des nausées (16,8 %), un prurit (16,7 %) et une thrombopénie (16,4 %).
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (tableau 3) sont répertoriés par classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, Tableau 3 Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection des voies aériennes supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite)
Fréquent :
Folliculite, bronchite, candidose (incluant candidose orale), pneumonie, gastro-entérite, infection des voies urinaires
Peu fréquent :
Infection par le virus de l’herpès, abcès anal, candidose (infection à Candida ), furoncle, sepsis, abcès sous-cutané, pied d'athlète
Rare :
Réactivation de l’hépatite B
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent :
Papillome cutané
Rare :
Papillome buccal, paraprotéinémie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, thrombopénie
Fréquent :
Leucopénie, leucocytose, neutropénie, thrombocytémie
Peu fréquent :
Eosinophilie, neutropénie fébrile, lymphopénie, pancytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Hypersensibilité
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Retard de croissance
Fréquent :
Hypothyroïdie
Peu fréquent :
Hyperthyroïdie
Rare :
Hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Déséquilibre électrolytique (incluant hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, appétit diminué, goutte, hyperuricémie, hypophosphatémie (incluant phosphore sanguin diminué)
Peu fréquent :
Déshydratation, appétit augmenté, dyslipidémie, hypoglycémie
Rare :
Trouble de l’appétit, syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété
Peu fréquent :
Amnésie, état confusionnel, désorientation
Rare :
Dysphorie
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées
Fréquent :
Sensations vertigineuses, hypoesthésie, paresthésie, migraine
Peu fréquent :
Accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de conscience (incluant syncope), tremblements, troubles de l’attention, hyperesthésie, dysesthésie, léthargie, neuropathie périphérique, syndrome des jambes sans repos, paralysie faciale
Rare :
Sténose de l’artère basilaire, œdème cérébral, névrite optique
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, sécheresse oculaire (incluant xérophtalmie), irritation oculaire, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), vision trouble
Peu fréquent :
Défauts visuels, hémorragie conjonctivale, baisse de l’acuité visuelle, œdème palpébral, blépharite, photopsie, conjonctivite allergique, diplopie, hémorragie oculaire, douleurs oculaires, prurit oculaire, gonflement oculaire, maladie de la surface oculaire, œdème périorbitaire, photophobie
Rare :
Choriorétinopathie, œdème papillaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, douleur auriculaire, acouphènes
Peu fréquent :
Troubles de l’audition (hypoacousie)
Affections cardiaques
Fréquent :
Angine de poitrine, arythmie (incluant bloc auriculo-ventriculaire, flutter cardiaque, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, fibrillation auriculaire, bradycardie), palpitations, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, maladie de l’artère coronaire
Peu fréquent :
Infarctus du myocarde, souffle cardiaque, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque, dysfonctionnement diastolique, bloc de branche gauche, péricardite
Rare :
Cyanose, fraction d’éjection diminuée
Fréquence indéterminée :
Dysfonction ventriculaire
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension, bouffées congestives, artériopathie oblitérante périphérique
Peu fréquent :
Crise hypertensive, claudication intermittente, sténose artérielle périphérique, hématome, artériosclérose, hypotension, thrombose
Rare :
Choc hémorragique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Toux
Fréquent :
Dyspnée, dyspnée d’effort, épistaxis, douleurs oropharyngées
Peu fréquent :
Œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, irritation de la gorge, dysphonie, hypertension pulmonaire, sibilances
Rare :
Douleur pharyngolaryngée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées, douleurs abdominales hautes, constipation, diarrhée, vomissements
Fréquent :
Pancréatite, gêne abdominale, distension abdominale, flatulences, douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, stomatite
Peu fréquent :
Hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcération buccale, douleurs œsophagiennes, bouche sèche, sensibilité dentaire (hyperesthésie dentaire), dysgueusie, entérocolite, ulcère gastrique, gingivite, hernie hiatale, hémorragie rectale
Rare :
Perforation d’un ulcère gastro-intestinal, hématémèse, ulcère de l’œsophage, œsophagite ulcéreuse, hémorragie rétropéritonéale, subiléus
Affections hépatobiliaires
Très fréquent :
Hyperbilirubinémie (incluant augmentation de la bilirubinémie)
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :
Hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, cholestase, hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Rash, prurit, alopécie
Fréquent :
Sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (incluant dermatites allergiques, exfoliatives et acnéiformes), sécheresse cutanée, érythème
Peu fréquent :
Rash avec exfoliation, éruption d’origine médicamenteuse, douleurs cutanées, ecchymoses, gonflement du visage, éruption bulleuse, kystes épidermoïdes, érythème noueux, hyperkératose, pétéchies, photosensibilité, psoriasis, décoloration cutanée, desquamation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, ulcère cutané
Rare :
Erythème polymorphe, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperplasie sébacée, atrophie cutanée
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent :
Myalgies, arthralgies, dorsalgies, douleurs dans les extrémités
Fréquent :
Douleurs musculosquelettiques au niveau du thorax, douleurs musculosquelettiques, cervicalgies, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs osseuses
Peu fréquent :
Raideur musculosquelettique, tuméfaction articulaire, arthrite, douleurs costales
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Pollakiurie, dysurie
Peu fréquent :
Impériosité mictionnelle, nycturie, chromaturie, hématurie, insuffisance rénale, incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Dysérection, ménorragie
Peu fréquent :
Douleurs mammaires, gynécomastie, gonflement du mamelon
Rare :
Induration mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
Fatigue, fièvre
Fréquent :
Douleurs thoraciques (incluant douleurs thoraciques non cardiaques), douleurs, gêne thoracique, malaise, asthénie et œdème périphérique, frissons, syndrome grippal
Peu fréquent :
Œdème de la face, œdème gravitationnel, sensations de modification de la température corporelle (sensations de chaleur, sensations de froid), œdème localisé
Rare :
Mort subite
Investigations
Très fréquent :
Alanine aminotransférase augmentée, lipase augmentée
Fréquent :
Hémoglobine diminuée, amylase sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, créatinine phosphokinase sanguine augmentée, poids diminué, poids augmenté, taux élevé de créatinine, cholestérol total augmenté
Peu fréquent :
Lactate déshydrogénase sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, bilirubine libre sanguine augmentée, parathormone sanguine augmentée, triglycérides sanguins augmentés, diminution des globulines, lipoprotéines (incluant LDL et HDL) augmentées, troponine augmentée
Rare :
Glucose sanguin diminué, insuline sanguine diminuée, insuline sanguine augmentée, peptide C-insuline diminué
Remarque : les effets indésirables n’ont pas tous été observés au cours des études pédiatriques.
Description de certains effets indésirables
Mort subite
Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés au cours d’études cliniques portant sur le nilotinib et/ou dans le cadre de programmes d’usage compassionnel chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib ayant des antécédents de cardiopathie ou des facteurs de risque cardiaques significatifs associés (voir rubrique 4.4).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés en association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à Retard de croissance dans la population pédiatrique
Au cours d’une étude effectuée dans la population pédiatrique atteinte de LMC, avec une exposition médiane de 51,9 mois chez des patients nouvellement diagnostiqués et de 59,9 mois chez des patients présentant une LMC Ph+ en phase chronique résistants à l’imatinib/au dasatinib ou intolérants à l’imatinib, une décélération de la croissance (dépassant au moins deux lignes de percentile principales par rapport à l’inclusion) a été observée chez huit patients : cinq patients (8,6 %) ont dépassé deux lignes de percentile principales par rapport à l’inclusion et trois patients (5,2 %) ont dépassé trois lignes de percentile principales par rapport à l’inclusion. Des événements liés à un retard de croissance ont été rapportés chez 3 patients (5,2 %). Une surveillance étroite de la croissance chez les patients pédiatriques traités par nilotinib est recommandée (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
4.9. Surdosage
Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, dans lesquels le nombre de gélules de nilotinib ingérées avec de l’alcool et d’autres médicaments n’était pas précisé. Les événements ont inclus une neutropénie, des vomissements et un endormissement. Aucune modification de l’ECG ou hépatotoxicité n’ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.
En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement de soutien approprié.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL, code ATC : L01EA03.
Mécanisme d'action
Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives. La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l’ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du BCR-ABL de type sauvage, également actif contre 32 des 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l’imatinib. En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l’apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives chez les patients atteints de LMC. Dans des modèles murins de LMC, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie après administration orale.
Effets pharmacodynamiques
Le nilotinib a peu ou pas d’effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l’exception des récepteurs des protéines kinases PDGF, KIT et Ephrine qu’il inhibe à des concentrations comprises dans l’intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).
Tableau 4 Profil d’inhibition de l’activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI 50 nM)
BCR-ABL
PDGFR
Kit
20
69
210
Efficacité clinique
Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l’efficacité du nilotinib par rapport à l’imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique. Le diagnostic datait de moins de six mois et les patients n’étaient pas traités au préalable à l’exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrélide. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 pour recevoir soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n = 282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n = 281), soit 400 mg d’imatinib une fois par jour (n = 283). La randomisation a été stratifiée en fonction du score de risque de Sokal au moment du diagnostic.
Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement. L’âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et de 46 ans dans le bras imatinib. Les proportions de patients âgés de ≥ 65 ans étaient de 12,8 % dans le bras nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour. Les trois groupes comptaient un peu plus d’hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et à la dose de 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour). Plus de 60 % des patients étaient caucasiens et 25 % des patients étaient asiatiques.
La date de première analyse était prévue lorsque tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément le traitement). Les analyses ultérieures reflètent le moment où les patients avaient atteint 24, 36, 48, 60 et 72 mois de traitement (ou arrêté prématurément le traitement). La durée médiane de traitement a été d'environ 70 mois dans les groupes de traitement par nilotinib et 64 mois dans le groupe imatinib. La dose médiane réelle était de 593 mg/jour pour le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 772 mg/jour pour le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 400 mg/jour pour l’imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.
Le critère d’efficacité principal était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La RMM était définie comme une valeur du ratio de BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l’échelle internationale (EI), ce qui correspond à une réduction ≥ 3 log du transcrit BCR-ABL par rapport au taux initial standardisé. Le taux de RMM à 12 mois était significativement supérieur pour le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour par rapport à l’imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p versus 22,3 %, p Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l’imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour.
Les taux de RMM à 12, 24, 36, 48, 60 et 72 mois sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 Taux de RMM
Nilotinib
300 mg deux fois par jour
n = 282
(%)
Nilotinib
400 mg deux fois par jour
n = 281
(%)
Imatinib
400 mg une fois par jour
n = 283
(%)
RMM à 12 mois
Réponse (IC à 95 %)
44,3 1 (38,4 ; 50,3)
42,7 1 (36,8 ; 48,7)
22,3 (17,6 ; 27,6)
RMM à 24 mois
Réponse (IC à 95 %)
61,7 1 (55,8 ; 67,4)
59,1 1 (53,1 ; 64,9)
37,5 (31,8 ; 43,4)
RMM à 36 mois 2
Réponse (IC à 95 %)
58,5 1 (52,5 ; 64,3)
57,3 1 (51,3 ; 63,2)
38,5 (32,8 ; 44,5)
RMM à 48 mois 3
Réponse (IC à 95 %)
59,9 1 (54,0 ; 65,7)
55,2 (49,1 ; 61,1)
43,8 (38,0 ; 49,8)
RMM à 60 mois 4
Réponse (IC à 95 %)
62,8 (56,8 ; 68,4)
61,2 (55,2 ; 66,9)
49,1 (43,2 ; 55,1)
RMM à 72 mois 5
Réponse (IC à 95 %)
52,5 (46,5 ; 58,4)
57,7 (51,6 ; 63,5)
41,7 (35,9 ; 47,7)
1 Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), valeur de p pour le taux de réponse ( versus imatinib 400 mg) 2 Seuls les patients présentant une RMM à un temps d’évaluation donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps d’évaluation. Au total, 199 (35,2 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 36 mois (87 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et 112 dans le groupe imatinib) en raison d'évaluations de la PCR manquantes/non évaluables (n = 17), de la présence de transcrits atypiques à l’inclusion (n = 7) ou de l'arrêt de l'étude avant le Mois 36 (n = 175).
3 Seuls les patients présentant une RMM à un temps d’évaluation donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps d’évaluation. Au total, 305 (36,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 48 mois (98 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 88 dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 119 dans le groupe imatinib) en raison d'évaluations de la PCR manquantes/non évaluables (n = 18), de la présence de transcrits atypiques à l’inclusion (n = 8) ou de l'arrêt de l'étude avant le temps d’évaluation Mois 48 (n = 279).
4 Seuls les patients présentant une RMM à un temps d’évaluation donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps d’évaluation. Au total, 322 (38,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 60 mois (99 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 93 dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 130 dans le groupe imatinib) en raison d'évaluations de la PCR manquantes/non évaluables (n = 9), de la présence de transcrits atypiques à l’inclusion (n = 8) ou de l'arrêt de l'étude avant le temps d’évaluation Mois 60 (n = 305).
5 Seuls les patients présentant une RMM à un temps d’évaluation donné sont considérés comme répondeurs pour ce temps d’évaluation. Au total, 395 (46,7 %) patients n’étaient pas évaluables pour la RMM à 72 mois (130 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 110 dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 155 dans le groupe imatinib) en raison d'évaluations de la PCR manquantes/non évaluables (n = 25), de la présence de transcrits atypiques à l’inclusion (n = 8) ou de l'arrêt de l'étude avant le temps d’évaluation Mois 72 (n = 362).
Les taux de RMM à différents temps d’évaluation (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RMM à ces temps d’évaluation ou avant comme répondeurs) sont présentés en incidence cumulée de RMM (voir figure 1).
Figure 1 Incidence cumulée de RMM
Pour tous les groupes de risque de Sokal, les taux de RMM à tous les temps d’évaluation sont restés systématiquement plus élevés dans les deux groupes nilotinib que dans le groupe imatinib.
Dans une analyse rétrospective, 91 % (234/258) des patients du bras nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour ont présenté des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après 3 mois de traitement contre 67 % (176/264) des patients du bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour. Chez les patients présentant des taux de BCR ABL ≤ 10 % après 3 mois de traitement, la survie globale à 72 mois était supérieure à celle des patients ne présentant pas ce niveau de réponse moléculaire (94,5 % versus 77,1 % respectivement [ p = 0,0005]).
Sur la base de l’analyse Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première RMM, la probabilité d’atteindre une RMM à différents temps d’évaluation est plus élevée dans les deux bras nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et à la dose de 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour, (RR = 2,17 et test du log-rank stratifié p p Les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI à différents temps d’évaluation sont présentées dans le tableau 6 et les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI aux différents temps d’évaluation sont présentées dans les figures 2 et 3. Des réponses moléculaires ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI correspondent à une réduction respectivement ≥ 4 log et ≥ 4,5 log des transcrits BCR-ABL par rapport au taux initial standardisé.
Tableau 6 Proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)
Nilotinib
300 mg deux fois par jour
n = 282
(%)
Nilotinib
400 mg deux fois par jour
n = 281
(%)
Imatinib
400 mg une fois par jour
n = 283
(%)
≤ 0,01 %
≤ 0,0032 %
≤ 0,01 %
≤ 0,0032 %
≤ 0,01 %
≤ 0,0032 %
A 12 mois
11,7
4,3
8,5
4,6
3,9
0,4
A 24 mois
24,5
12,4
22,1
7,8
10,2
2,8
A 36 mois
29,4
13,8
23,8
12,1
14,1
8,1
A 48 mois
33,0
16,3
29,9
17,1
19,8
10,2
A 60 mois
47,9
32,3
43,4
29,5
31,1
19,8
A 72 mois
44,3
31,2
45,2
28,8
27,2
18,0
Figure 2 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,01 % (réduction de 4 log)
Figure 3 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de première RMM, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi ceux ayant obtenu une RMM étaient de 92,5 % (IC à 95 % : 88,6– 96,4 %) dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, de 92,2 % (IC à 95 % : 88,5– 95,9 %) dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et de 88,0 % (IC à 95 % : 83,0– 93,1 %) dans le groupe imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour.
La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme 0 % de métaphase Ph+ dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases. Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant obtenu une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés comme répondeurs) a été significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à la dose de 300 mg et nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour, voir tableau 7.
Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou plus tôt considérés comme répondeurs) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à la dose de 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour.
Tableau 7 Meilleur taux de RCyC
Nilotinib
300 mg deux fois par jour
n = 282
(%)
Nilotinib
400 mg deux fois par jour
n = 281
(%)
Imatinib
400 mg une fois par jour
n = 283
(%)
Sur 12 mois
Réponse (IC 95 %)
80,1 (75,0 ; 84,6)
77,9 (72,6 ; 82,6)
65,0 (59,2 ; 70,6)
Absence de réponse
19,9
22,1
35,0
Valeur de p pour taux de réponse selon le test de CMH* ( versus imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour)
0,0005
Sur 24 mois
Réponse (IC à 95 %)
86,9 (82,4 ; 90,6)
84,7 (79,9 ; 88,7)
77,0 (71,7 ; 81,8)
Absence de réponse
13,1
15,3
23,0
Valeur de p pour taux de réponse selon le test de CMH* ( versus imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour)
0,0018
0,0160
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RCyC étaient de 99,1 % (IC à 95 % : 97,9– 100 %) dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, de 98,7 % (IC à 95 % : 97,1– 100 %) dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour, et de 97,0 % (IC à 95 % : 94,7– 99,4 %) dans le groupe imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour.
La progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou en crise blastique ou bien le décès lié à la LMC. La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients au total : 2 patients traités par nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 3 patients traités par nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour. Les pourcentages estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 72 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,7 % et 95,2 % (RR = 0,1599 et test du log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, RR = 0,2457 et test du log rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour). Aucun nouveau cas de progression vers la PA/CB n'a été rapporté sous traitement depuis l'analyse à 2 ans.
En incluant l’évolution clonale comme critère de progression, 25 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d’analyse (3 dans le bras nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour). Les taux estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l’évolution clonale à 72 mois ont été respectivement de 98,7 %, 97,9 % et 93,2 % (RR = 0,1626 et test du log-rank stratifié p = 0,0009 entre le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, RR = 0,2848 et test du log rank stratifié p = 0,0085 entre le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour).
Au total, 55 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l’arrêt du traitement (21 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 11 dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 23 dans le groupe imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 55 décès étaient liés à la LMC (6 dans le groupe nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour, 4 dans le groupe nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et 16 dans le groupe imatinib à la dose de 400 mg une fois par jour). Les taux estimés de patients en vie à 72 mois étaient respectivement de 91,6 %, 95,8 % et 91,4 % (RR = 0,8934 et test du log-rank stratifié p = 0,7085 entre le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, RR = 0,4632 et test du log-rank stratifié p = 0,0314 entre le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et l’imatinib). En ne prenant en compte que les événements constitués par les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 72 mois étaient respectivement de 97,7 %, 98,5 % et 93,9 % (RR = 0,3694 et test du log-rank stratifié p = 0,0302 entre le nilotinib à la dose de 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, RR = 0,2433 et test du log-rank stratifié p = 0,0061 entre le nilotinib à la dose de 400 mg deux fois par jour et l’imatinib).
Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou d’intolérance à l’imatinib
Une étude en ouvert de phase II, multicentrique et non contrôlée, a été menée afin de déterminer l’efficacité du nilotinib chez des patients adultes atteints de LMC et présentant une résistance ou une intolérance à l’imatinib ; les patients en phase chronique et les patients en phase accélérée ont été répartis dans des bras de traitement séparés. L’efficacité a été évaluée sur 321 patients en PC et 137 patients en PA inclus dans l’étude. La durée médiane de traitement était de 561 jours pour les patients en PC et de 264 jours pour les patients en PA (voir tableau 8). Le nilotinib a été administré en continu (deux fois par jour, 2 heures après un repas et sans prise alimentaire pendant au moins une heure après l’administration), sauf en cas de signes évidents d’une réponse insuffisante ou d’une progression de la maladie. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la posologie à 600 mg deux fois par jour était autorisée.
Tableau 8 Durée de l’exposition au nilotinib
Phase chronique
n = 321
Phase accélérée
n = 137
Durée médiane de traitement (jours) (25 e – 75 e percentiles)
561
(196– 852)
264
(115– 595)
La résistance à l’imatinib était définie comme l’absence d’une réponse hématologique complète (après 3 mois), d’une réponse cytogénétique (après 6 mois) ou d’une réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou comme une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure. Les patients intolérants à l’imatinib étaient définis comme les patients ayant interrompu le traitement par imatinib en raison d’une toxicité et ne présentant aucune réponse cytogénétique majeure au moment de l’inclusion dans l’étude.
Au total, 73 % des patients étaient résistants à l’imatinib, tandis que 27 % étaient intolérants à l’imatinib. La majorité des patients avaient des antécédents de LMC, incluant un traitement antérieur intensif par d’autres agents antinéoplasiques, dont l’imatinib, l’hydroxyurée et l’interféron, et certains patients étaient même en échec d’une greffe de moelle osseuse (tableau 9). La dose maximale antérieure médiane d’imatinib avait été de 600 mg/jour. La dose maximale antérieure d’imatinib était ≥ 600 mg/jour chez 74 % de tous les patients, avec 40 % des patients recevant des doses d’imatinib ≥ 800 mg/jour.
Tableau 9 Caractéristiques des antécédents de LMC
Phase chronique
(n = 321)
Phase accélérée
(n = 137)*
Délai médian depuis le diagnostic, en mois
58
71
(intervalle)
(5– 275)
(2– 298)
Imatinib
Patients résistants
226 (70 %)
109 (80 %)
Patients intolérants sans RCyM
95 (30 %)
27 (20 %)
Durée médiane du traitement par imatinib, en jours
(25 e – 75 e percentiles)
975
(519– 1 488)
857
(424– 1 497)
Traitement antérieur par hydroxyurée
83 %
91 %
Traitement antérieur par interféron
58 %
50 %
Greffe de moelle osseuse antérieure
7 %
8 %
* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l’imatinib pour un patient.
Chez les patients en PC, le critère d’évaluation principal était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), définie comme l’élimination (réponse cytogénétique complète, RCyC) ou la réduction significative à Phase chronique
Chez les 321 patients en PC, le taux de RCyM était de 51 %. Dans la plupart des cas, la RCyM survenait rapidement, dans les 3 mois (médiane : 2,8 mois) suivant le début du traitement par nilotinib et cette réponse se maintenait. Le délai médian d’obtention de la RCyC se situait juste au-delà de 3 mois (médiane : 3,4 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 77 % (IC à 95 % : 70 %– 84 %) maintenaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de la RCyM n’a pas été atteinte. Parmi les patients ayant obtenu une RCyC, 85 % (IC à 95 % : 78 %– 93 %) maintenaient cette réponse à 24 mois.
La durée médiane de la RCyC n’a pas été atteinte. Les patients ayant une RHC à l’inclusion obtenaient plus rapidement une RCyM (1,9 mois versus 2,8 mois). Parmi les patients en PC ne présentant aucune RHC à l’inclusion, 70 % ont obtenu une RHC et le délai médian d’obtention de cette RHC était de 1 mois ; la durée médiane de la RHC était de 32,8 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 87 % chez les patients atteints de LMC-PC.
Phase accélérée
Chez les 137 patients en PA, le taux de RH globale confirmée était de 50 %. Dans la plupart des cas, la RH survenait rapidement avec le traitement par nilotinib (médiane : 1,0 mois), et cette réponse était durable (la durée médiane de RH confirmée était de 24,2 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RH, 53 % (IC à 95 % : 39 %– 67 %) maintenaient cette réponse à 24 mois. Le taux de RCyM était de 30 % et le délai médian d’obtention de la réponse était de 2,8 mois. Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 63 % (IC à 95 % : 45 %– 80 %) maintenaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de RCyM était de 32,7 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 70 % chez les patients atteints de LMC-PA.
Le tableau 10 présente les taux de réponse pour les deux bras de traitement.
Tableau 10 Réponse dans la LMC
(Meilleur taux de réponse)
Phase chronique
Phase accélérée
Intolérants
(n = 95)
Résistants
(n = 226)
Total
(n = 321)
Intolérants
(n = 27)
Résistants
(n = 109)
Total*
(n = 137)
Réponse hématologique (%)
Globale (IC à 95 %)
Complète
ASL
Retour en PC
–
87 (74– 94)
–
–
–
65 (56– 72)
–
–
–
70 1 (63– 76)
–
48 (29– 68)
37
7
4
51 (42– 61)
28
10
13
50 (42– 59)
30
9
11
Réponse cytogénétique (%)
Majeure (IC à 95 %)
Complète
Partielle
57 (46– 67)
41
16
49 (42– 56)
35
14
51 (46– 57)
37
15
33 (17– 54)
22
11
29 (21– 39)
19
10
30 (22– 38)
20
10
ASL = absence de signe de leucémie/réponse médullaire
1 114 patients en PC présentaient une RHC à l’état initial et n’étaient donc pas évaluables pour la réponse hématologique complète.
* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l’imatinib pour un patient.
Les données d’efficacité chez les patients présentant une LMC-CB ne sont pas encore disponibles. Des bras de traitement séparés ont également été inclus dans l’étude de phase II, afin d’évaluer le nilotinib dans un groupe de patients en PC et en PA ayant reçu un traitement antérieur intensif par diverses thérapies, incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l’imatinib. Parmi ces patients, 30/36 (83 %) étaient résistants mais non intolérants au traitement. Chez les 22 patients en PC évalués sur la base de l’efficacité, le nilotinib a induit un taux de RCyM de 32 % et un taux de RHC de 50 %. Chez les 11 patients en PA évalués sur la base de l’efficacité, le traitement a induit un taux de RH globale de 36 %.
Après l’échec du traitement par imatinib, 24 mutations BCR-ABL différentes ont été observées chez 42 % des patients en phase chronique et chez 54 % des patients en phase accélérée, évalués sur la base des mutations. Le nilotinib s’est révélé efficace chez les patients porteurs de diverses mutations du BCR-ABL associées à une résistance à l’imatinib, excepté pour la T315I.
Arrêt du traitement chez les patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique ayant été traités par nilotinib en traitement de première ligne et ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde
Au cours d’une étude en ouvert, à bras unique, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique traités par nilotinib en traitement de première ligne pendant ≥ 2 ans et ayant atteint une RM4.5 telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx, ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). Sur ces 215 patients, 190 (88,4 %) sont entrés en phase de RST après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par les critères suivants :
· les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) généraient un résultat de RM4.0 au moins (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI), maintenu pendant un an
· la dernière évaluation générait un résultat de RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI)
· pas plus de deux évaluations générant un résultat situé entre RM4.0 et RM4.5 (0,0032 % selon l'EI Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une RMM à 48 semaines après le début de la phase RST (en considérant tout patient nécessitant une reprise du traitement comme non-répondeur).
Tableau 11 Rémission sans traitement après un traitement de première ligne par nilotinib
Patients entrés dans la phase RST
190
semaines après le début de la phase RST
48 semaines
264 semaines
patients présentant une RMM ou mieux
98 (51,6 %, [IC à 95 % : 44,2 ; 58,9])
79 [2] (41,6 %, IC à 95 % : 34,5 ; 48,9)
Patients sortis de la phase RST
93 [1]
109
en raison d'une perte de RMM
88 (46,3 %)
94 (49,5 %)
pour d’autres raisons
5
15
Patients ayant repris le traitement après la perte de RMM
86
91
récupérant la RMM
85 (98,8 %)
90 (98,9 %)
récupérant la RM4.5
76 (88,4 %)
84 (92,3 %)
[1] Un patient n’a pas présenté de perte de RMM à la Semaine 48 mais est sorti de la phase RST
[2] Pour 2 patients, l’évaluation de la PCR n’était pas disponible à la Semaine 264 ; par conséquent, leur réponse n'a pas été prise en compte lors de l'analyse du gel des données à la Semaine 264.
Le délai pour lequel 50 % des patients ayant repris le traitement ont récupéré la RMM et la RM4.5 était de 7 semaines et 12,9 semaines, respectivement. Le taux cumulé de RMM récupéré à 24 semaines après la reprise du traitement était de 97,8 % (89/91 patients) et de RM4.5 récupéré à 48 semaines de 91,2 % (83/91 patients).
La médiane de survie sans traitement (SST) estimée selon Kaplan-Meier était de 120,1 semaines (IC à 95 % : 36,9 ; non estimable [NE]) (figure 4) ; sur les 190 patients, 91 (47,9 %) n’avaient pas présenté d'événement de SST.
Figure 4 Estimation de Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (population totale d’analyse)
Arrêt du traitement chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique ayant obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde avec le traitement par nilotinib suite à un traitement préalable par l’imatinib
Au cours d’une étude en ouvert, à bras unique, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) pendant ≥ 3 ans (imatinib comme traitement initial par ITK pendant plus de 4 semaines sans RM4.5 documentée sous imatinib au moment du passage au nilotinib, puis passage au nilotinib pendant au moins deux ans) et qui ont obtenu une RM4.5 suite au traitement par nilotinib telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx, ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). Sur les 163 patients, 126 (77,3 %) sont entrés en phase RST après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par le critère suivant :
· Les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) n'indiquaient aucune perte confirmée de RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI) pendant un an.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients sans perte confirmée de RM4.0 ou perte de RMM dans les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement.
Tableau 12 Rémission sans traitement après traitement par nilotinib suite à un traitement antérieur par imatinib
Patients entrés dans la phase RST
126
semaines après le début de la phase RST
48 semaines
264 semaines
patients présentant une RMM, sans perte confirmée de RM4.0 et sans reprise du nilotinib
73 (57,9 %, [IC à 95 % : 48,8 ; 66,7])
54 (42,9 % [54/126 ; IC à 95 % : 34,1 ; 52,0])
Patients sortis de la phase RST
53
74 [1]
en raison d'une perte de RM4.0 ou de RMM
53 (42,1 %)
61 (82,4 %)
pour d’autres raisons
0
13
Patients ayant repris le traitement après la perte de RMM ou une perte confirmée de RM4.0
51
59
récupérant la RM4.0
48 (94,1 %)
56 (94,9 %)
récupérant la RM4.5
47 (92,2 %)
54 (91,5 %)
[1] Deux patients ont eu une RMM (évaluation de la PCR) à 264 semaines mais sont sortis ultérieurement sans nouvelle évaluation de la PCR.
Le délai médian estimé selon Kaplan-Meier pour récupérer la RM4.0 et la RM4.5 avec le nilotinib était de 11,1 semaines (IC à 95 % : 8,1 ; 12,1) et de 13,1 semaines (IC à 95 % : 12,0 ; 15,9), respectivement. Le taux cumulé de RM4.0 et RM4.5 récupéré à 48 semaines après la reprise du traitement était de 94,9 % (56/59 patients) et de 91,5 % (54/59 patients), respectivement.
La SST médiane estimée selon Kaplan-Meier est de 224 semaines (IC à 95 % : 39,9 ; NE) (figure 5) ; sur les 126 patients, 63 (50,0 %) n’avaient pas présenté d'événement de SST.
Figure 5 Estimation de Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (population totale d’analyse)
Population pédiatrique
Dans l’étude pédiatrique principale menée avec le nilotinib, 58 patients âgés de 2 à 2 deux fois par jour, arrondie aux 50 mg les plus proches (avec une dose maximale unique de 400 mg). Les principaux résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 13.
Tableau 13 Résumé des données de l’étude pédiatrique principale menée avec le nilotinib
LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée
(n = 25)
LMC-PC Ph+ résistante ou intolérante
(n = 33)
Temps médian sous traitement en mois (intervalle)
51,9 (1,4– 61,2)
60,5 (0,7– 63,5)
Intensité médiane (intervalle) de la dose effective (mg/m 2 /jour)
377,0 (149– 468)
436,9 (196– 493)
Intensité relative de la dose (%) par rapport à la dose prévue de 230 mg/m 2 deux fois par jour
Médiane (intervalle)
Nombre de patients avec > 90 %
82,0 (32– 102)
12 (48,0 %)
95,0 (43– 107)
19 (57,6 %)
RMM (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % EI) à 12 cycles (IC à 95 %)
60 % (38,7 ; 78,9)
48,5 % (30,8 ; 66,5)
RMM au Cycle 12 (IC à 95 %)
64,0 %, (42,5 ; 82,0)
57,6 %, (39,2 ; 74,5)
RMM au Cycle 66 (IC à 95 %)
76,0 %, (54,9 ; 90,6)
60,6 %, (42,1 ; 77,1)
Temps médian avant RMM en mois (IC à 95 %)
5,56 (5,52 ; 10,84)
2,79 (0,03 ; 5,75)
Nombre de patients (%) atteignant la RM4.0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % EI) au Cycle 66
14 (56,0 %)
9 (27,3 %)
Nombre de patients (%) atteignant la RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % EI) au Cycle 66
11 (44,0 %)
4 (12,1 %)
Perte de RMM confirmée parmi les patients ayant atteint la RMM
3 sur 19
Aucun sur 20
Mutation émergente sous traitement
Aucune
Aucune
Progression de la maladie sous traitement
1 patient a concordé temporairement à la définition technique de progression vers la PA/CB*
1 patient a progressé vers la PA/CB après 10,1 mois sous traitement
Survie globale
Nbre d'événements
Décès sous traitement
Décès pendant le suivi de la survie
0
3 (12 %)
Non estimable
0
1 (3 %)
Non estimable
* un patient a concordé temporairement avec la définition technique de progression vers la PA/CB (en raison d’une augmentation du nombre de basophiles), un mois après le début du traitement par nilotinib (avec interruption provisoire du traitement de 13 jours pendant le premier cycle). Le patient est resté dans l’étude, il est revenu en PC et était en RHC et en RCyC à 6 cycles de traitement par nilotinib.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale. Après administration orale, l’absorption du nilotinib est d’environ 30 %. La biodisponibilité absolue du nilotinib n’a pas été déterminée. Par rapport à une solution buvable (pH de 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative du nilotinib en gélule est d’environ 50 %. Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la C max et l’aire sous la courbe concentration sérique-temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112 % et 82 %, par rapport à une administration à jeun. L’administration de nilotinib 30 minutes ou 2 heures après la prise d’aliments augmente la biodisponibilité du nilotinib de 29 % et 15 %, respectivement (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
L’absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) peut être réduite d’environ 48 % chez des patients ayant une gastrectomie totale et de 22 % chez des patients ayant une gastrectomie partielle, respectivement.
Distribution
Le rapport des concentrations sang/plasma du nilotinib est de 0,71. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98 %, sur la base des études in vitro.
Biotransformation
Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l’oxydation et l’hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l’activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du CYP2C8.
Elimination
Après l’administration d’une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90 % de la dose étaient éliminés dans les 7 jours, principalement dans les selles (94 % de la dose). Le nilotinib inchangé représentait 69 % de la dose.
La demi-vie d’élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d’environ 17 heures. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.
Linéarité/non-linéarité
A l’état d’équilibre, l’exposition au nilotinib dépendait de la dose. En cas d’une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l’exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose. En cas d’administration d’une dose de 400 mg deux fois par jour, l’exposition systémique quotidienne au nilotinib augmentait de 35 % à l’état d’équilibre, par rapport à l’exposition observée en cas d’une seule administration quotidienne d’une dose de 800 mg. L’exposition systémique (ASC) au nilotinib à l’état d’équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était environ 13,4 % plus élevée qu’une dose de 300 mg deux fois par jour. La moyenne des valeurs hautes et basses de la concentration sur 12 mois était environ 15,7 % et 14,8 % plus élevée avec une dose de 400 mg deux fois par jour par rapport à une dose de 300 mg deux fois par jour. Aucune augmentation significative de l’exposition au nilotinib n’a été observée lors de l’augmentation de la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.
Les conditions d’équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours. Entre la prise de la première dose et l’état d’équilibre, l’exposition sérique au nilotinib augmentait d’environ 2 fois en cas d’une seule prise quotidienne, et d’environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes.
Pour les patients présentant des difficultés à avaler, y compris les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler des gélules, d'autres médicaments à base de nilotinib doivent être utilisés à la place de NILOTINIB BIOGARAN.
Population pédiatrique
Après l’administration de nilotinib à des patients pédiatriques à la dose de 230 mg/m 2 deux fois par jour, arrondie aux 50 mg les plus proches (jusqu’à une dose unique maximale de 400 mg), l’exposition à l’état d’équilibre et la clairance du nilotinib ont été similaires (dans les limites d’un facteur 2) par rapport aux patients adultes traités par 400 mg deux fois par jour. L’exposition pharmacocinétique du nilotinib après une ou plusieurs doses semblait comparable entre les patients pédiatriques âgés de 2 ans à 5.3. Données de sécurité préclinique
Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction, de phototoxicité et de cancérogenèse (chez le rat et la souris).
Etudes de pharmacologie de sécurité
Le nilotinib n’a exercé aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires. Les études de toxicité cardiaque in vitro ont révélé un signal préclinique d’allongement de l’intervalle QT, se traduisant par une inhibition des courants hERG et un allongement de la durée du potentiel d’action, induits par le nilotinib sur le cœur de lapins isolés. Chez des chiens ou des singes traités sur des périodes allant jusqu’à 39 semaines, et dans une étude spécifique de télémétrie réalisée chez le chien, aucun effet n’a été observé sur les paramètres de l’ECG.
Etudes de toxicologie en administration répétée
Des études de toxicologie en administration répétée jusqu’à 4 semaines chez le chien et jusqu’à 9 mois chez le singe cynomolgus, ont révélé que le foie était le principal organe cible de la toxicité du nilotinib.
Les altérations incluaient une élévation des activités de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, ainsi que des anomalies histopathologiques (essentiellement une hyperplasie/hypertrophie des cellules sinusoïdales ou des cellules de Kupffer, une hyperplasie des canaux biliaires et une fibrose périportale). En général, les modifications biochimiques étaient totalement réversibles après une période de récupération de quatre semaines, et les modifications histologiques étaient partiellement réversibles. Les expositions aux doses les plus faibles ayant induit des effets hépatiques étaient inférieures à l’exposition observée chez l’être humain traité à une dose de 800 mg/jour. Chez des souris et des rats traités pendant des durées allant jusqu’à 26 semaines, seuls des altérations hépatiques mineures ont été observées. Chez le rat, le chien et le singe, des augmentations le plus souvent réversibles des taux de cholestérol ont été observées.
Etudes de génotoxicité
Les études de génotoxicité menées sur des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n’ont révélé aucun signe de potentiel mutagène du nilotinib.
Etudes de cancérogenèse
Dans l’étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat, l’utérus était le principal organe cible des lésions non néoplasiques (dilatation, ectasie vasculaire, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Aucun signe de cancérogénicité n’a été mis en évidence suite à l’administration de nilotinib à 5, 15 et 40 mg/kg/jour. L’exposition (en termes d’ASC) à la dose la plus élevée a représenté environ 2 à 3 fois l’exposition journalière à l’état d’équilibre (sur la base de l’ASC) chez l’être humain recevant 800 mg/jour de nilotinib.
Dans l’étude Tg.rasH2 de cancérogenèse de 26 semaines chez la souris, dans laquelle le nilotinib a été administré à des doses de 30, 100 et 300 mg/kg/jour, des papillomes/carcinomes cutanés ont été détectés à la dose de 300 mg/kg, ce qui représente environ 30 à 40 fois (sur la base de l’ASC) l'exposition chez l’être humain à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée à raison de 400 mg deux fois par jour). La dose n’induisant aucun effet de type lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui représente environ 10 à 20 fois l'exposition chez l’être humain à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée à raison de 400 mg deux fois par jour). Les principaux organes cibles pour les lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'émail des incisives supérieures et inflammation de la gencive/épithélium odontogène des incisives) et le thymus (augmentation de l'incidence et/ou de la sévérité de la diminution du nombre de lymphocytes).
Etudes de toxicité sur la reproduction et la fertilité
Le nilotinib n’induisait aucune tératogénicité, mais s’est révélé toxique pour l’embryon et le fœtus à des doses entraînant également une toxicité maternelle. Lors de l’étude de fertilité réalisée chez les mâles et les femelles, ainsi qu’au cours de l’étude d’embryotoxicité uniquement réalisée chez les femelles, une augmentation des pertes post-implantation a été observée. Au cours des études d’embryotoxicité, une létalité embryonnaire et des effets sur le fœtus (principalement une réduction du poids des fœtus, une fusion prématurée des os de la face [fusion maxillaire/zygomatique] et des anomalies viscérales et squelettiques) chez le rat, ainsi qu’une augmentation de la résorption des fœtus et des anomalies squelettiques chez le lapin, ont été observés. Dans une étude de développement pré- et post-natal menée chez le rat, l’exposition maternelle au nilotinib a entraîné une réduction du poids corporel associée à des modifications des paramètres du développement physique ainsi que des indices d’accouplement et de fertilité, chez la progéniture. Chez les femelles, l’exposition au nilotinib, aux doses n’induisant aucun effet indésirable, était généralement inférieure ou égale à l’exposition observée chez l’être humain à une dose de 800 mg/jour.
Aucun effet n’a été observé sur le nombre/la mobilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité chez les rats mâles et femelles, traités jusqu’à la plus haute dose testée (environ 5 fois supérieure à la posologie recommandée chez l’être humain).
Etudes chez l’animal juvénile
Au cours d’une étude de développement menée chez l’animal juvénile, le nilotinib a été administré par voie orale à des rats juvéniles dès la première semaine post-partum jusqu’à l’âge adulte jeune (70 jours post-partum) à des doses de 2, 6 et 20 mg/kg/jour. Au-delà des paramètres standard d’étude, les évaluations des organes de référence pour le développement, les effets sur le SNC, sur l’accouplement et la fertilité ont été évalués. Sur la base d’une réduction du poids corporel dans les deux sexes et d’un retard de la séparation prépuciale chez les mâles (qui peut être associé à une perte de poids), la dose sans effet observable chez les rats juvéniles a été évaluée à 6 mg/kg/jour.
Les animaux juvéniles n’ont pas présenté d’augmentation de la sensibilité au nilotinib par rapport aux animaux adultes. De plus, le profil de toxicité des rats juvéniles a été comparable à celui observé chez les rats adultes.
Etudes de phototoxicité
Il a été démontré que le nilotinib absorbait la lumière dans la gamme UVB et UVA. Il a été distribué dans la peau et a présenté un potentiel phototoxique in vitro, mais aucun effet n’a été observé in vivo. Par conséquent, le risque de photosensibilisation par le nilotinib chez les patients est considéré comme très faible.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Contenu de la gélule
Lactose monohydraté, crospovidone de type A (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Enveloppe de la gélule
Hypromellose (E464), carraghénanes (E407), chlorure de potassium (E508), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), eau purifiée.
Encre d’impression noire
Gomme laque (E904), propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium (E525), oxyde de fer noir (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les présentations suivantes de NILOTINIB BIOGARAN sont disponibles :
Conditionnements unitaires contenant 28 gélules et conditionnements multiples de 112 (4 boîtes de 28) gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/Alu ou OPA/Alu/PVC/Alu).
Conditionnements unitaires contenant 28 × 1 gélules et conditionnements multiples de 112 x 1 (4 boîtes de 28 x 1) gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires en (PVC/PE/PVDC/Alu ou OPA/Alu/PVC/Alu).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 302 991 3 5 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 991 4 2 : 112 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 991 5 9 : 28 gélules sous plaquettes unitaires (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 991 6 6 : 112 gélules sous plaquettes unitaires (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 997 9 1 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 998 0 7 : 112 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 998 1 4 : 28 gélules sous plaquettes unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 302 998 2 1 : 112 gélules sous plaquettes unitaires (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_NILOTINIB_BIOGARAN_200_mg,_gélule_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_PRENDRE_NILOTINIB_BIOGARAN_200_mg,_gélule_?)
3. COMMENT PRENDRE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ? (#3._COMMENT_PRENDRE_NILOTINIB_BIOGARAN_200_mg,_gélule_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ? (#5._COMMENT_CONSERVER_NILOTINIB_BIOGARAN_200_mg,_gélule_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 12/09/2024
Dénomination du médicament
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NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Nilotinib
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
3. Comment prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL - code ATC : L01EA03
Qu’est-ce que NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
NILOTINIB BIOGARAN est un médicament qui contient une substance active appelée nilotinib.
Dans quels cas NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule est-il utilisé
NILOTINIB BIOGARAN est utilisé pour traiter un type de leucémie appelée leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph-positive). La LMC est un cancer du sang où l’organisme produit trop de globules blancs anormaux.
NILOTINIB BIOGARAN est utilisé chez des patients adultes et pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiquée ou chez des patients atteints de LMC, qui ne bénéficient plus d’un traitement antérieur, dont l’imatinib. Il est également utilisé chez les patients adultes et pédiatriques ayant présenté des effets indésirables graves au cours du traitement précédent et ne pouvant plus poursuivre ce traitement.
Comment agit NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Chez les patients atteints de LMC, une modification de l’ADN (matériel génétique) déclenche un signal indiquant à l’organisme de produire des globules blancs anormaux. NILOTINIB BIOGARAN bloque ce signal et stoppe ainsi la production de ces cellules.
Surveillance au cours du traitement par NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Des examens réguliers, incluant des analyses de sang, seront effectués pendant le traitement. Ces examens permettent de surveiller :
· le nombre de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) présentes dans l’organisme, afin d’étudier la façon dont NILOTINIB BIOGARAN est toléré ;
· la fonction pancréatique et hépatique de l’organisme afin d’étudier la façon dont NILOTINIB BIOGARAN est toléré ;
· les électrolytes dans l’organisme (potassium, magnésium). Ils sont importants pour le fonctionnement du cœur ;
· le taux de sucre et de graisses dans le sang.
La fréquence cardiaque sera également surveillée à l’aide d’une machine qui mesure l’activité électrique du cœur (cet examen est appelé « ECG »).
Votre médecin évaluera régulièrement votre traitement et décidera si vous devez continuer à prendre NILOTINIB BIOGARAN. Si l'on vous recommande d'arrêter ce médicament, votre médecin continuera à surveiller votre LMC et pourra vous dire de redémarrer le traitement par NILOTINIB BIOGARAN si votre état de santé le justifie.
Si vous avez des questions concernant la manière dont NILOTINIB BIOGARAN agit ou concernant la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit ou a été prescrit à votre enfant, veuillez consulter votre médecin.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
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Suivez attentivement toutes les instructions du médecin. Elles peuvent différer des informations générales mentionnées dans cette notice.
Ne prenez jamais NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
· si vous êtes allergique au nilotinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous pensez être allergique, parlez-en à votre médecin avant de prendre NILOTINIB BIOGARAN.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NILOTINIB BIOGARAN :
· si vous avez présenté des événements cardiovasculaires antérieurs tels qu’une crise cardiaque, une douleur thoracique (angor), des problèmes d’irrigation sanguine au niveau de votre cerveau (accident vasculaire cérébral) ou des problèmes de circulation sanguine dans la jambe (claudication), ou si vous présentez des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire tels qu’une pression artérielle élevée (hypertension), un diabète ou un taux de graisses anormal dans votre sang (troubles lipidiques) ;
· si vous avez une affection cardiaque, telle qu’un signal électrique anormal appelé « allongement de l’intervalle QT » ;
· si vous prenez des médicaments qui diminuent votre taux de cholestérol (statines) ou affectent le rythme cardiaque (anti-arythmiques) ou le foie (voir « Autres médicaments et NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ») ;
· si vous avez un manque de potassium ou de magnésium ;
· si vous avez une affection du foie ou du pancréas ;
· si vous avez des symptômes tels qu'une tendance aux ecchymoses (« bleus »), une sensation de fatigue ou un essoufflement ou si vous avez présenté des infections à répétition ;
· si vous avez subi une intervention chirurgicale impliquant l'ablation de la totalité de l'estomac (gastrectomie totale) ;
· si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une hépatite B. En effet, NILOTINIB BIOGARAN pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement.
Si l’une de ces situations s’applique à vous ou à votre enfant, parlez-en à votre médecin.
Au cours du traitement par NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
· si vous vous évanouissez (perte de connaissance) ou ressentez des battements irréguliers de votre cœur pendant que vous prenez ce médicament, prévenez immédiatement votre médecin car cela pourrait être le signe d’une affection cardiaque grave. L’allongement de l’intervalle QT ou des battements irréguliers de votre cœur pourraient entraîner une mort subite. Des cas peu fréquents de mort subite ont été rapportés chez des patients sous nilotinib ;
· si vous ressentez des palpitations cardiaques soudaines, une faiblesse ou une paralysie musculaire sévère, des convulsions ou des modifications soudaines de votre pensée ou de votre niveau de vigilance, prévenez immédiatement votre médecin car cela pourrait être le signe d'une dégradation rapide des cellules cancéreuses appelée syndrome de lyse tumorale. De rares cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par nilotinib ;
· si vous présentez une douleur ou une gêne thoracique, un engourdissement ou une faiblesse, des difficultés pour marcher ou pour vous exprimer, une douleur, une décoloration ou une sensation de froid dans un membre, prévenez immédiatement votre médecin car cela pourrait être le signe d’un événement cardiovasculaire. Des événements cardiovasculaires graves, y compris des problèmes de circulation sanguine dans les jambes (artériopathie oblitérante périphérique), une maladie cardiaque ischémique et des problèmes d’irrigation sanguine dans le cerveau (maladie cérébro-vasculaire ischémique) ont été rapportés chez des patients sous nilotinib. Votre médecin doit évaluer le taux de graisses (lipides) et de sucre dans votre sang avant d’instaurer le traitement par NILOTINIB BIOGARAN ainsi que pendant le traitement ;
· si vous présentez un gonflement des pieds ou des mains, un gonflement généralisé ou une rapide prise de poids, prévenez votre médecin car cela pourrait être le signe d’une rétention hydrique sévère. Des cas peu fréquents de rétention hydrique sévère ont été rapportés chez des patients traités par nilotinib.
Si vous êtes le parent d’un enfant traité par NILOTINIB BIOGARAN, prévenez le médecin si l’une des situations ci-dessus s’applique à votre enfant.
Enfants et adolescents
NILOTINIB BIOGARAN est un traitement destiné aux enfants et aux adolescents atteints de LMC. On ne dispose d’aucune expérience sur l’utilisation de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans. On ne dispose d’aucune expérience sur l’utilisation de NILOTINIB BIOGARAN chez les enfants âgés de moins de 10 ans ayant reçu un diagnostic récent et l’expérience est limitée chez les patients âgés de moins de 6 ans qui ne bénéficient plus d’un traitement antérieur de la LMC.
Certains enfants et adolescents traités par NILOTINIB BIOGARAN peuvent avoir une croissance plus lente que la normale. Le médecin surveillera la croissance lors de visites régulières.
Autres médicaments et NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
NILOTINIB BIOGARAN peut interférer avec certains autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut notamment :
· anti-arythmiques médicaments utilisés pour traiter un rythme cardiaque irrégulier ;
· chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine médicaments pouvant exercer un effet indésirable sur l’activité électrique du cœur ;
· kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine médicaments utilisés pour traiter les infections ;
· ritonavir médicament appartenant à la classe des « anti-protéases » utilisé pour traiter le VIH ;
· carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie ;
· rifampicine médicament utilisé pour traiter la tuberculose ;
· millepertuis produit à base de plantes utilisé pour traiter la dépression et d’autres affections (également connu sous le nom de Hypericum perforatum ) ;
· midazolam médicament utilisé pour soulager l’anxiété avant une intervention chirurgicale ;
· alfentanil et fentanyl médicaments utilisés pour traiter la douleur et en tant que sédatifs avant ou pendant une intervention chirurgicale ou médicale ;
· ciclosporine, sirolimus et tacrolimus médicaments qui suppriment la capacité « d’auto-défense » de l’organisme et son aptitude à combattre les infections, fréquemment utilisés pour éviter le rejet d’organes tels que le foie, le cœur et le rein après une greffe ;
· dihydroergotamine et ergotamine médicaments utilisés pour traiter la démence ;
· lovastatine, simvastatine médicaments utilisés pour traiter un taux élevé de graisses dans le sang ;
· warfarine médicament utilisé pour traiter des troubles de la coagulation sanguine (tels que des caillots sanguins ou des thromboses) ;
· astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
Ces médicaments doivent être évités pendant votre traitement par NILOTINIB BIOGARAN. Si vous prenez l’un d’entre eux, il est possible que votre médecin vous prescrive d’autres médicaments de remplacement.
Si vous prenez une statine (un type de médicament utilisé pour diminuer votre taux de cholestérol), discutez-en avec votre médecin ou votre pharmacien. Si vous utilisez certaines statines, NILOTINIB BIOGARAN peut augmenter le risque de problèmes musculaires liés aux statines, qui, en de rares cas, peuvent entraîner une dégradation musculaire grave (rhabdomyolyse) entraînant des lésions rénales.
Informez également votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre NILOTINIB BIOGARAN si vous prenez des anti-acides, qui sont des médicaments contre les brûlures d’estomac. Ces médicaments doivent être pris à distance de NILOTINIB BIOGARAN :
· les anti-H2, qui diminuent la production d’acide dans l’estomac. Les anti-H2 doivent être pris environ 10 heures avant et environ 2 heures après la prise de NILOTINIB BIOGARAN ;
· les anti-acides tels que ceux contenant de l’hydroxyde d’aluminium, de l’hydroxyde de magnésium et de la siméticone, qui neutralisent l’hyperacidité de l’estomac. Ces anti-acides doivent être pris environ 2 heures avant ou environ 2 heures après la prise de NILOTINIB BIOGARAN.
Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà NILOTINIB BIOGARAN et qu’un nouveau médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit pendant le traitement par NILOTINIB BIOGARAN.
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule avec des aliments et boissons
Ne prenez pas NILOTINIB BIOGARAN avec des aliments. Les aliments peuvent accentuer l'absorption de NILOTINIB BIOGARAN et donc augmenter la quantité de NILOTINIB BIOGARAN dans votre sang, possiblement à un niveau nocif. Ne buvez pas de jus de pamplemousse et ne consommez pas de pamplemousses, car cela pourrait augmenter la quantité de NILOTINIB BIOGARAN dans votre sang, possiblement à un niveau nocif.
Grossesse et allaitement
· NILOTINIB BIOGARAN n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être, parlez-en à votre médecin. Il discutera avec vous pour déterminer si vous pouvez prendre ce médicament pendant votre grossesse.
· Il est conseillé aux femmes en capacité de procréer d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.
· L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par NILOTINIB BIOGARAN et pendant deux semaines après l’administration de la dernière dose. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Après la prise de ce médicament, si vous présentez des effets indésirables (tels que des sensations vertigineuses ou des troubles de la vision) pouvant affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, vous devez vous abstenir d’effectuer ces activités tant que ces effets indésirables n’ont pas disparu.
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule contient du lactose
Ce médicament contient du lactose (également connu sous le nom de « sucre du lait »). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. COMMENT PRENDRE NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule prendre
Utilisation chez les adultes
· Patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée : la dose recommandée est de 600 mg par jour. On obtient cette dose en prenant deux gélules de 150 mg deux fois par jour.
· Patients qui ne bénéficient plus d’un traitement antérieur pour la LMC : la dose recommandée est de 800 mg par jour. On obtient cette dose en prenant deux gélules de 200 mg deux fois par jour.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
· La dose administrée à votre enfant dépendra du poids corporel et de la taille de votre enfant. Le médecin calculera la bonne dose à utiliser et vous indiquera le type et le nombre de gélules de NILOTINIB BIOGARAN à administrer à votre enfant. La dose quotidienne totale que vous administrerez à votre enfant ne doit pas dépasser 800 mg.
Votre médecin pourra vous prescrire une plus faible dose en fonction de votre réponse au traitement.
Personnes âgées (65 ans et plus)
NILOTINIB BIOGARAN peut être utilisé chez les patients âgés de 65 ans et plus à la même dose que chez les autres adultes.
Quand prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Prenez les gélules :
· deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) ;
· au moins 2 heures après la prise de tout aliment ;
· puis attendez 1 heure avant de manger à nouveau.
Si vous avez des questions concernant le moment où vous devez prendre ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Le fait de prendre NILOTINIB BIOGARAN à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre vos gélules.
Comment prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
· Avalez les gélules entières avec de l’eau.
· Ne prenez aucun aliment avec les gélules.
· N’ouvrez pas les gélules. Si vous ou votre enfant n'êtes pas en mesure d'avaler la gélule entière, d'autres médicaments à base de nilotinib doivent être utilisés à la place de NILOTINIB BIOGARAN.
Combien de temps prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Continuez de prendre NILOTINIB BIOGARAN tous les jours pendant la durée indiquée par votre médecin. Il s’agit d’un traitement à long terme. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé afin de vérifier que le traitement exerce l’effet souhaité.
Votre médecin pourrait envisager d'arrêter votre traitement par NILOTINIB BIOGARAN sur la base de critères spécifiques.
Si vous avez des questions concernant la durée de votre traitement par NILOTINIB BIOGARAN, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus de NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de NILOTINIB BIOGARAN que vous n’auriez dû, ou si une autre personne prend accidentellement vos gélules, contactez immédiatement un médecin ou un hôpital. Montrez-leur l’emballage des gélules et cette notice. Un traitement médical peut s’avérer nécessaire.
Si vous oubliez de prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser la gélule que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sauf si votre médecin vous le demande. Arrêter NILOTINIB BIOGARAN sans que votre médecin ne vous l’ait conseillé pourrait vous exposer à un risque d'aggravation de votre maladie qui pourrait mettre votre vie en danger. Veillez à discuter avec votre médecin, votre infirmier/ère et/ou votre pharmacien si vous envisagez d'arrêter le traitement par NILOTINIB BIOGARAN.
Si votre médecin vous recommande d'arrêter votre traitement par NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
Votre médecin évaluera régulièrement votre traitement à l'aide d'un test de diagnostic spécifique et déterminera si vous devez continuer à prendre ce médicament. Si l'on vous recommande d'arrêter NILOTINIB BIOGARAN, votre médecin continuera à surveiller attentivement votre LMC avant, pendant et après l'arrêt de NILOTINIB BIOGARAN, et pourra vous dire de redémarrer le traitement par NILOTINIB BIOGARAN si votre état de santé le justifie.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
· signes de douleurs musculosquelettiques : douleurs dans les articulations et les muscles ;
· signes de troubles cardiaques : douleur ou gêne au niveau du thorax, pression artérielle élevée ou basse, rythme cardiaque irrégulier (rapide ou lent), palpitations (sensation de rythme cardiaque rapide), évanouissement, décoloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau ;
· signes d’obstruction artérielle : douleur, gêne, faiblesse ou crampes musculaires dans les jambes, qui pourraient être dues à une diminution du débit sanguin, ulcères sur les jambes ou les bras qui cicatrisent lentement ou pas du tout, et modification notable de la couleur (coloration bleuâtre ou pâleur) ou de la température (froideur) de la jambe, du bras, des orteils ou des doigts affectés ;
· signes d’hypoactivité de la glande thyroïde : prise de poids, fatigue, chute de cheveux, faiblesse musculaire, sensation de froid ;
· signes d’hyperactivité de la glande thyroïde : battements de cœur rapides, yeux gonflés, perte de poids, gonflement sur l’avant du cou ;
· signes de troubles des reins ou des voies urinaires : soif, peau sèche, irritabilité, urines foncées, diminution du débit urinaire, difficulté et douleur lors de l’émission d’urine, sensation exagérée d’envie d’uriner, présence de sang dans les urines, coloration anormale des urines ;
· signes de taux sanguins élevés de sucre : soif excessive, débit urinaire élevé, augmentation de l’appétit avec perte de poids, fatigue ;
· signes de vertiges : sensations vertigineuses ou sensation de tournoiement ;
· signes de pancréatite : douleurs abdominales hautes (moyennes ou gauches) sévères ;
· signes de troubles cutanés : vésicules (« ampoules ») rouges et douloureuses, douleurs cutanées, rougeur cutanée, desquamation ou cloques ;
· signes de rétention d’eau : prise de poids rapide, gonflement des mains, des chevilles, des pieds ou du visage ;
· signes de migraine : maux de tête sévères s’accompagnant souvent de nausées, de vomissements et d’une sensibilité à la lumière ;
· signes de troubles sanguins : fièvre, hématomes (« bleus ») apparaissant facilement ou saignement inexpliqué, infections sévères ou fréquentes, faiblesse inexpliquée ;
· signes de caillots à l’intérieur d’une veine : gonflement et douleur dans une région du corps ;
· signes de troubles du système nerveux : faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés d’élocution, maux de tête sévères, visualisation, sensation ou audition de choses qui n’existent pas, changements de la vue, perte de connaissance, confusion, désorientation, tremblements, sensation de picotements, douleurs ou engourdissement dans les doigts et les orteils ;
· signes de troubles pulmonaires : difficultés à respirer ou douleurs respiratoires, toux, respiration sifflante avec ou sans fièvre, gonflement des pieds ou des jambes ;
· signes de troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements de sang, selles noires ou sanglantes, constipation, brûlures d’estomac, reflux d’acide dans l’estomac, abdomen gonflé ;
· signes de troubles du foie : jaunissement de la peau et des yeux, nausées, perte d’appétit, urines foncées ;
· signes d’infection hépatique : réapparition (réactivation) de l’hépatite B ;
· signes de troubles oculaires : troubles visuels incluant vision trouble, vision double ou perception de flashs de lumière, diminution de l’acuité visuelle ou perte de vision, saignement dans l’œil, sensibilité accrue des yeux à la lumière, douleur, rougeur, démangeaisons ou irritation oculaires, sécheresse oculaire, gonflement ou démangeaisons au niveau des paupières ;
· signes de déséquilibre des électrolytes : nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou gêne articulaire associée à des résultats anormaux des analyses de sang (par exemple, hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
Contactez votre médecin immédiatement si vous remarquez l’un des effets indésirables ci-dessus.
Certains effets indésirables sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
· diarrhée ;
· maux de tête ;
· manque d’énergie ;
· douleurs musculaires ;
· démangeaisons, éruption cutanée ;
· nausées ;
· constipation ;
· vomissements ;
· perte de cheveux ;
· douleurs dans les membres, douleurs osseuses et douleurs spinales à l’arrêt du traitement par NILOTINIB BIOGARAN ;
· ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents ;
· infection des voies respiratoires supérieures incluant maux de gorge et nez qui coule ou bouché, éternuements ;
· faible taux de cellules dans le sang (globules rouges, plaquettes) ou d’hémoglobine ;
· taux sanguin élevé de lipases (fonction pancréatique) ;
· taux sanguin élevé de bilirubine (fonction hépatique) ;
· taux sanguin élevé d’alanine aminotransférase (enzymes hépatiques).
Certains effets indésirables sont fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
· pneumonie ;
· douleurs abdominales, gêne gastrique après les repas, flatulences, gonflement ou ballonnement de l’abdomen ;
· douleurs osseuses, spasmes musculaires ;
· douleurs (incluant douleurs dans le cou) ;
· peau sèche, acné, diminution de la sensibilité de la peau ;
· perte ou prise de poids ;
· insomnie, dépression, anxiété ;
· sueurs nocturnes, transpiration excessive ;
· sensation générale de malaise ;
· saignements de nez ;
· signes de goutte : articulations enflées et douloureuses ;
· incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection ;
· symptômes pseudo-grippaux ;
· maux de gorge ;
· bronchite ;
· douleurs au niveau des oreilles, bruits (par exemple, bourdonnement, vrombissement) dans les oreilles sans source extérieure (également appelés acouphènes) ;
· hémorroïdes ;
· menstruations abondantes ;
· démangeaisons des follicules pileux ;
· muguet oral ou vaginal ;
· signes de conjonctivite : écoulement de l’œil accompagné de démangeaisons, d’une rougeur et d’un gonflement ;
· irritation oculaire, rougeur oculaire ;
· signes d’hypertension : pression artérielle élevée, maux de tête, sensations vertigineuses ;
· bouffées vasomotrices ;
· signes d’artériopathie oblitérante périphérique : douleur, gêne, faiblesse ou crampes musculaires dans les jambes, qui pourraient être dues à une diminution du débit sanguin, ulcères sur les jambes ou les bras qui cicatrisent lentement ou pas du tout, et modification notable de la couleur (coloration bleuâtre ou pâleur) ou de la température (froideur) des jambes ou des bras (signes possibles d’une artère bouchée dans la jambe, le bras, les orteils ou les doigts affectés) ;
· essoufflement (également appelé dyspnée) ;
· aphtes dans la bouche avec inflammation des gencives (également appelé stomatite) ;
· taux sanguin élevé d’amylases (fonction pancréatique) ;
· taux sanguin élevé de créatinine (fonction rénale) ;
· taux sanguin élevé de phosphatases alcalines ou de créatine phosphokinase ;
· taux sanguin élevé d’aspartate aminotransférase (enzyme hépatique) ;
· taux sanguin élevé de gamma-glutamyltransférase (enzyme hépatique) ;
· signes de leucopénie ou de neutropénie : faible taux de globules blancs ;
· augmentation du nombre de plaquettes ou de globules blancs dans le sang ;
· faible taux sanguin de magnésium, de potassium, de sodium, de calcium ou de phosphore ;
· taux sanguin élevé de potassium, de calcium ou de phosphore ;
· taux élevé de graisses (incluant le cholestérol) dans le sang ;
· taux sanguin élevé d’acide urique.
Certains effets indésirables sont peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
· allergie (hypersensibilité à NILOTINIB BIOGARAN) ;
· bouche sèche ;
· douleurs au niveau des seins ;
· douleur et gêne sur le côté de l’abdomen ;
· appétit augmenté ;
· augmentation du volume des seins chez les hommes ;
· infection par le virus de l’herpès ;
· raideur articulaire et musculaire, gonflement des articulations ;
· sensation de modifications de la température corporelle (incluant sensations de chaleur, frilosité) ;
· troubles du goût ;
· envie fréquente d’uriner ;
· signes d’inflammation de la muqueuse de l’estomac : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, ballonnement de l’abdomen ;
· perte de mémoire ;
· kyste cutané, affinement ou épaississement de la peau, épaississement de la couche la plus externe de la peau, décoloration de la peau ;
· signes de psoriasis : plaques épaisses de peau rouge/argentée ;
· sensibilité accrue de la peau à la lumière ;
· difficultés d’audition ;
· inflammation des articulations ;
· incontinence urinaire ;
· inflammation de l’intestin (également appelée entérocolite) ;
· abcès anal ;
· gonflement des mamelons ;
· symptômes du syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger une partie du corps, en général la jambe, accompagné de sensations gênantes) ;
· signes de sepsis : fièvre, douleur au niveau du thorax, fréquence des battements du cœur élevée/augmentée, essoufflement ou respiration rapide ;
· infection de la peau (abcès sous-cutané) ;
· verrue ;
· augmentation de types spécifiques de globules blancs (éosinophiles) dans le sang ;
· signes de lymphopénie : faible taux de globules blancs ;
· taux sanguin élevé de parathormone (une hormone qui régule le taux de calcium et de phosphore) ;
· taux sanguin élevé de lactate déshydrogénase (une enzyme) ;
· signes de faible taux de sucre dans le sang : nausées, transpiration, faiblesse, sensations vertigineuses, tremblements, maux de tête ;
· déshydratation ;
· taux anormal de graisses dans le sang ;
· secousses involontaires (également appelées tremblements) ;
· difficultés de concentration ;
· sensation désagréable et anormale lorsque l’on vous touche (également appelée dysesthésie) ;
· fatigue ;
· sensation d’engourdissement ou de picotements dans les doigts et les orteils (également appelée neuropathie périphérique) ;
· paralysie de tout muscle du visage ;
· tache rouge dans le blanc de l’œil provoquée par la rupture de vaisseaux sanguins (également appelée hémorragie conjonctivale) ;
· présence de sang dans les yeux (également appelée hémorragie oculaire) ;
· irritation oculaire ;
· signes de crise cardiaque (également appelée infarctus du myocarde) : douleur soudaine et oppressante au niveau du thorax, fatigue, rythme cardiaque irrégulier ;
· signes de souffle cardiaque : fatigue, gêne au niveau du thorax, sensation de tête vide, douleur au niveau du thorax, palpitations ;
· infection fongique des pieds ;
· signes d’insuffisance cardiaque : essoufflement, difficultés à respirer en position allongée, gonflement des pieds ou des jambes ;
· douleur à l’arrière du sternum (également appelée péricardite) ;
· signes de crise hypertensive : maux de tête sévères, sensations vertigineuses, nausées ;
· douleur et faiblesse dans les jambes provoquées par la marche (également appelées claudication intermittente) ;
· signes de rétrécissement des artères des membres : pression artérielle pouvant être élevée, crampes musculaires douloureuses dans une hanche, une cuisse ou un mollet ou les deux après certaines activités telles que la marche ou la montée d’escaliers, engourdissement ou faiblesse dans les jambes ;
· ecchymoses (sans vous être cogné[e]) ;
· dépôts de graisses dans les artères pouvant entraîner un blocage (également appelé artériosclérose) ;
· signes de pression artérielle basse (également appelé hypotension) : sensation de tête vide, sensations vertigineuses ou évanouissement ;
· signes d’œdème pulmonaire : essoufflement ;
· signes d’épanchement pleural : accumulation de liquide entre les couches de tissu qui tapissent les poumons et la cavité thoracique (qui, si elle est sévère, peut diminuer la capacité du cœur à pomper le sang), douleur au niveau du thorax, toux, hoquet, respiration rapide ;
· signes de pneumopathie interstitielle : toux, difficultés respiratoires, respiration douloureuse ;
· signes de douleur pleurale : douleur au niveau du thorax ;
· signes de pleurésie : toux, respiration douloureuse ;
· voix rauque ;
· signes d’hypertension pulmonaire : pression artérielle élevée dans les artères des poumons ;
· sifflement respiratoire ;
· dents sensibles ;
· signes d’inflammation (également appelée gingivite) : saignement, gonflement des gencives ou gencives douloureuses ;
· taux sanguin d’urée élevé (fonction rénale) ;
· changement au niveau des protéines sanguines (taux faible de globulines ou présence de paraprotéine) ;
· taux sanguin élevé de bilirubine non conjuguée ;
· taux sanguin élevé de troponines.
Certains effets indésirables sont rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
· rougeur et/ou gonflement et possibilité de desquamation sur les paumes des mains et les plantes des pieds (appelée syndrome mains-pieds) ;
· verrues buccales ;
· sensation de durcissement ou de raideur dans les seins ;
· inflammation de la glande thyroïde (également appelée thyroïdite) ;
· troubles de l’humeur ou humeur dépressive ;
· signes d’hyperparathyroïdie secondaire : douleurs osseuses et articulaires, émission excessive d’urine, douleurs abdominales, faiblesse, fatigue ;
· signes de rétrécissement des artères du cerveau : perte de vision dans une partie ou la totalité des deux yeux, vision double, vertige (sensation de tournoiement), engourdissement ou picotements, perte de la coordination, sensations vertigineuses ou confusion ;
· gonflement du cerveau (maux de tête et/ou modifications de l’état mental possibles) ;
· signes de névrite optique : vision trouble, perte de vision ;
· signes de dysfonction cardiaque (diminution de la fraction d’éjection) : fatigue, gêne au niveau du thorax, sensation de tête vide, douleur, palpitations ;
· taux sanguin faible ou élevé d’insuline (une hormone qui régule le taux de sucre dans le sang) ;
· taux sanguin faible du peptide C de l’insuline (fonction pancréatique) ;
· mort subite.
Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· signes de dysfonction cardiaque (dysfonction ventriculaire) : essoufflement à l’effort/au repos, rythme cardiaque irrégulier, gêne au niveau du thorax, sensation de tête vide, douleur, palpitations, émission excessive d’urine, gonflement dans les pieds, les chevilles et l’abdomen.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou présente des signes d'altération.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule
· La substance active est le nilotinib.
Nilotinib (sous forme de chlorhydrate dihydraté)............................................................... 200 mg
Pour une gélule.
· Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : lactose monohydraté, crospovidone de type A (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), eau purifiée, carraghénanes (E407), chlorure de potassium (E508), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).
Encre d’impression : gomme laque (E904), propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium (E525), oxyde de fer noir (E172).
Voir rubrique 2, « NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule contient du lactose et du sodium ».
Qu’est-ce que NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule se présente sous la forme de gélule opaque de couleur jaune clair, de taille 0 (environ 21,4 mm de long), comportant la mention « 200 mg » imprimée en noir et à l’horizontale sur le corps. Les gélules sont remplies d'une poudre blanche à jaunâtre.
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule est disponible sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu ou PVC/PE/PVDC/Alu) en :
Conditionnements unitaires contenant 28 gélules et conditionnements multiples de 112 (4 boîtes de 28) gélules.
NILOTINIB BIOGARAN 200 mg, gélule est disponible sous plaquettes prédécoupées unitaires en (OPA/Alu/PVC/Alu ou PVC/PE/PVDC/Alu) en :
Conditionnements unitaires contenant 28 × 1 gélules et conditionnements multiples de 112 x 1 (4 boîtes de 28 x 1) gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
Fabricant
PHAROS PHARMACEUTICAL ORIENTED SERVICES LTD.
LESVOU STREET END, THESI LOGGOS, INDUSTRIAL ZONE
METAMORFOSSI 144 52
GRECE
Ou
PHAROS MT LTD.
HF62X, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE
BIRZEBBUGIA
BBG 3000
MALTE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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