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NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
usage hospitalier
Ce médicament est fourni sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 28/06/2010
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique - code ATC : R07AX01
Classe pharmacothérapeutique
NOXAP est un mélange gazeux pour inhalation.
NOXAP est un gaz médicinal comprimé composé d'un mélange de gaz contenant 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote.
Indications thérapeutiques
NOXAP est strictement réservé à l'usage en milieu hospitalier et doit être administré exclusivement par le personnel soignant.
NOXAP est indiqué dans les situations suivantes :
Chez les nouveau-nés en insuffisance respiratoire hypoxémique (déficit de l'oxygénation du sang) NOXAP permet d'améliorer l'oxygénation du sang diminuant ainsi la nécessité d'avoir recours à une oxygénation par circulation extracorporelle
Chez les adultes et les enfants dans les suites immédiates d’une intervention de chirurgie cardiaque en cas d’élévation aigüe de la pression sanguine au niveau des poumons (hypertension pulmonaire). NOXAP diminue la pression sanguine au niveau des poumons et réduit le risque d’insuffisance cardiaque droite.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Gaz ( Composition pour une mole ) > monoxyde d'azote 800 ppm mole
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 1 bouteille(s) aluminium de 5 l
Code CIP : 577 589-8 ou 34009 577 589 8 1
Déclaration de commercialisation : 01/03/2011
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
> 1 bouteille(s) aluminium de 10 l
Code CIP : 577 590-6 ou 34009 577 590 6 3
Déclaration de commercialisation : 01/03/2011
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Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
> 1 bouteille(s) aluminium de 20 l
Code CIP : 577 591-2 ou 34009 577 591 2 4
Déclaration de commercialisation : 01/03/2011
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Prix libre, médicament non remboursable ( cliquez ici pour en savoir plus sur les médicaments non remboursables (/aide#que-signifie-la-notion-de-prix-libre-un-medicament-non-rembourse) )
Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur du SMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
Important Avis du 07/05/2014 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 07/05/2014 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Le service médical rendu par les spécialités NOXAP 200 et 800 mole/mole, gaz médicinal est important dans cette indication.
Important Avis du 07/05/2014 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 07/05/2014 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Extension d'indication Le service médical rendu par les spécialités NOXAP 200 et 800 mole/mole, gaz médicinal est important dans cette indication.
Important Avis du 20/10/2010 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 20/10/2010 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Le service médical rendu par ces spécialités est important.
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
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Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprés de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthéses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur de l'ASMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
V (Inexistant) Avis du 07/05/2014 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 07/05/2014 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) La Commission considère que NOXAP 200 et 800 ppm mole/mole, gaz pour inhalation, n’apportent pas d’amélioration du service médicale rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres spécialités à base de monoxyde d’azote (INOMAX 400 ppm. KINOX 225 et 450 ppm) dans le traitement des poussées d’HTAP péri- et post chirurgie cardiaque chez l’adulte et de l’enfant incluant les nouveau-nés, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.
V (Inexistant) Avis du 07/05/2014 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 07/05/2014 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Extension d'indication La Commission considère que NOXAP 200 et 800 ppm mole/mole, gaz pour inhalation, n’apportent pas d’amélioration du service médicale rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres spécialités à base de monoxyde d’azote (INOMAX 400 ppm. KINOX 225 et 450 ppm) dans le traitement des poussées d’HTAP péri- et post chirurgie cardiaque chez l’adulte et de l’enfant incluant les nouveau-nés, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.
V (Inexistant) Avis du 20/10/2010 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 20/10/2010 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Ces spécialités n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres spécialités à base de monoxyde d'azote dans la prise en charge des nouveau-nés d'âge gestationnel supérieur ou égal à 34 semaines d'aménorrhée, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire.
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : AIR PRODUCTS
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
réservé à l'usage HOSPITALIER
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure décentralisée
Code CIS : 6 775 793 6
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 03/07/2025
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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substance active Monoxyde d'azote (NO) 800 ppm mole/mole
Monoxyde d'azote (NO) 0,8 ml dans 999,2 ml d'azote (N 2 ).
Une bouteille de 2 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 400 litres (= 0,400 m 3 ) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 945 litres (= 0,945 m 3 ) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 1890 litres (= 1,890 m 3 ) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 3780 litres (= 3,780 m 3 ) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 7560 litres (= 7,560 m 3 ) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Gaz médicinal comprimé.
Gaz inodore et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ³ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémique associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours à l’oxygénation par circulation extracorporelle.
· Traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l’adulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation
4.2. Posologie et mode d'administration
A- Traitement de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation du monoxyde d’azote et du système d'administration. Noxap doit être administré uniquement sur prescription du médecin qui supervise l’administration.
NOXAP sera administré chez les nouveau-nés après instauration d'une assistance respiratoire optimale et chez qui la nécessité d'une ventilation assistée de plus de 24 heures est pressentie.
Pour favoriser l'action du monoxyde d'azote inhalé, il est nécessaire d’assurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pression et du volume courants, l’utilisation de surfactant, une fréquence de ventilation élevée et une ventilation sous pression positive en fin d’expiration ajustée en fonction des besoins du patient.
B Traitement de l’hypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. L’utilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnel soignant pour l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescription d’un anesthésiste ou d’un médecin spécialisé en soins intensifs.
Posologie
Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
Nouveau-nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines : la dose maximale préconisée est de 20 ppm qu’il est recommandé de ne pas dépasser.
Dès que possible après le début du traitement et au cours des 4 à 24 premières heures, la dose de monoxyde d'azote inhalée sera progressivement diminuée jusqu'à 5 ppm ou moins sous contrôle de l'oxygénation et de la pression artérielle pulmonaire qui doivent rester dans les limites acceptables de manière à ajuster la dose administrée en fonction des besoins individuels du patient.
Le traitement par monoxyde d’azote inhalé sera maintenu jusqu’à amélioration de l'oxygénation et jusqu'à ce que la FiO 2 (fraction inspirée d’oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation satisfaisante du nouveau-né soit inférieure à 60 % (FiO2 Le traitement peut être maintenu jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et jusqu’à ce qu’il soit possible d’envisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement avec le monoxyde d'azote inhalé est variable mais elle doit être aussi brève que possible et dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En l’absence de réponse clinique à l’inhalation de monoxyde d’azote, consulter la rubrique 4.4.
Sevrage
L’administration de monoxyde d’azote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’effet «rebond». L’arrêt du traitement ne sera envisagé que lorsque. les paramètres cliniques recherchés seront stables dans les limites acceptables ou, dans les cas d’insuffisance respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité d’une ventilation assistée (FiO 2 et pression expiratoire positive (PEEP)) a suffisamment diminué ou après 96 heures de traitement.
Lorsqu'il sera décidé d'arrêter le traitement par NOXAP, la dose sera alors diminuée à 1 ppm sur une période de 30 minutes à une heure.
Dans les cas avec insuffisance respiratoire hypoxique, si l'oxygénation artérielle reste stable à la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO 2 sera augmentée de 10% à 20%, et l’administration du monoxyde d’azote pourra être interrompue en surveillant étroitement l’état clinique et l’oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, le traitement par NOXAP sera à la dose de de 5 ppm et l'interruption du traitement par monoxyde d’azote inhalée ne sera ré-envisagée qu’après 12 à 24 heures. Si le sevrage n’est toujours pas possible après 4 jours de traitement, la conduite thérapeutique doit être réévaluée de à la recherche d’une pathologie intercurrente.
Hypertension pulmonaire dans le cadre de chirurgie cardiaque :
Le traitement par monoxyde d’azote ne doit être ne sera envisagé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde d’azote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de l’oxygénation. La dose sera adaptée en fonction de l’état clinique du patient (sévérité de l’hypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose d’initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d’augmenter la dose au-delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.
Le monoxyde d’azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de l’oxygénation s’observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S’il n’est pas observé d’effet sur les paramètres hémodynamiques et sur l’oxygénation après 30 minutes d’administration, il n’y a pas lieu de poursuivre le traitement.
Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer l’hémodynamique pulmonaire et l’oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de l’interruption de la circulation extracorporelle.
La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusqu’à 7 jours.
L’administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO 2 à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO 2 dans le mélange gazeux inhalé.
La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à l’inhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusqu’à stabilisation de l’hémodynamique pulmonaire.
Sevrage
Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès que l’hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de l’assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d’azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. L’administration sera diminuée graduellement jusqu’à 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l’état clinique du patient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraine un risque d’effet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de l’état hémodynamique.
Informations supplémentaires concernant les populations spécifiques
Il n’existe pas de donnée pertinente permettant d’établir des recommandations concernant l’adaptation éventuelle de la dose en cas d’’insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap est envisagé chez ce type de patient.
Mode d’administration
Les différents systèmes utilisés pour l’administration de NOXAP peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode d’administration.
Utilisation avec un système de ventilation mécanique
Le monoxyde d’azote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l’aide d’un système d’administration spécifique pour administration de monoxyde d’azote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).
L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde d’azote.
Le système d’administration utilisé doit assurer l’inhalation d’une concentration stable de monoxyde d’azote quel que soit le respirateur utilisé.
NOXAP peut être administré avec un ventilateur à débit continu ou intermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.
Avec les ventilateurs à débit intermittent, l’administration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO 2, ainsi qu’une accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de l’expiration du patient diminuant la FiO 2. Le système utilisé pour l’administration de monoxyde d’azote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre d’éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.
Utilisation avec les appareils d’anesthésie
L’administration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de l’appareil d’anesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin d’éliminer le monoxyde d’azote et le NO 2 expirés. En effet, l’appareil d’anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à l’accumulation croissante du monoxyde d’azote et du dioxyde d’azote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant l’évacuation du monoxyde d’azote et du NO 2 expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d’atteindre des concentrations toxiques de NO 2.
Surveillance de l’administration de Noxap
Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.
Afin de parer aux risques d’erreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO 2 ) et la FiO 2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO 2 dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO 2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO 2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO 2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO 2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.
La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans interruption ou modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devient insuffisante.
Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.
Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que manuelle pour que l’administration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.
Limites d’exposition pour le personnel hospitalier
La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO 2 ), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO 2 au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO 2 dans l’air ambiant est obligatoire.
Surveillance de la formation de dioxyde d’azote
Du dioxyde d'azote (NO 2 ) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O 2 ).
Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO 2 ) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et en O 2. Le NO 2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement.
Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO 2 dans le circuit. La concentration de NO 2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO 2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO 2 doit être réétalonné, et si possible, la concentration de NOXAP et/ou la FiO 2 devront être diminuées.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes.
Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine fœtale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.
4.3. Contre-indications
· Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.
· Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions visant à éviter l'exposition lors de traitement par inhalation de NOXAP
Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparation et l'utilisation de NOXAP.
Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifs permettant le recueil du gaz expiré par le patient traité.
Prélever des échantillons d'air au cours des séances de formation des personnels soignants à l'administration d'un traitement par NO inhalé.
Le personnel soignant peut être équipé d'appareils portables individuels de détection déclenchant une alerte en cas de dépassement du seuil limite d'exposition en NO et NO 2 défini par la législation du travail.
Précautions pour éviter le risque de fuites des bouteilles de gaz et actions à entreprendre le cas échéant
Le risque de survenue de fuite spontanée au départ d'une bouteille est très faible du fait des contrôles multiples effectués dans les zones de remplissage. La chute d'une bouteille endommageant le robinet et le système d'étanchéité peuvent être à l'origine d'une fuite. Il s'agit en principe de cas exceptionnels si la conformité du conditionnement des bouteilles de gaz et des robinets à la norme EN 962 relative à la protection et au test des robinets équipant les bouteilles de gaz, sont respectées.
Précautions pour parer à ce risque :
Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteilles de gaz soient entreposées verticalement et solidement arrimées afin d'éviter qu'elles tombent ou se renversent.
Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitant de les soumettre à des chocs violents ou de les laisser tomber brutalement.
Ne déplacer les bouteilles de gaz qu'au moyen de véhicules et d'équipements de type et de taille adaptés pour cet usage.
Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brune caractéristique et une forte odeur douceâtre et métallique. Les mesures recommandées sont d'évacuer le local et d'ouvrir les fenêtres donnant sur l'extérieur afin d'assurer l'aération du local.
En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avec évacuation directe à l'extérieur doit être installé afin de maintenir une pression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.
L'installation de systèmes de détection et surveillance des concentrations en NO et N 2 en continu dans l'air ambiant avec système d'alerte est utile autour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde d'azote ainsi que dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toute fuite ou expositions accidentelles. L'azote sous forme gazeuse se substitue à l'air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans l'atmosphère.
Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote
Le personnel des services hospitaliers utilisateurs de monoxyde d'azote doit être formé aux procédures standards pour l'administration et l'utilisation du monoxyde d'azote.
Les principaux points à inclure dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
· Information sur les modalités d'installation de la bouteille et les dispositifs de raccordements aux appareils de ventilation
· Modalités d'utilisation
· Listage des vérifications et contrôles avant utilisation (Liste de procédures à effectuer immédiatement avant le début du traitement pour chaque patient afin de s'assurer que le système d'administration et de surveillance fonctionne correctement et que l'ensemble du système est purgé du NO 2 ).
· Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
· Réglage des dispositifs de surveillance de NO, NO 2 et O 2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
· Utilisation des systèmes d'administration de secours.
· Procédures pour le remplacement adapté des bouteilles de gaz et de purge du système
· Vérification des dispositifs d'alarme en cas de défaillance ou dysfonctionnement du système.
· Etalonnage des dispositifs de surveillance et d'alarmes.
· Procédures de vérifications et procédures de maintenances mensuelles du système.
Evaluation de la réponse au traitement
L'absence de réponse au traitement par monoxyde d'azote peut être observée chez certains nouveau-nés de plus de 34 semaines d'âge gestationnel présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire. Selon les critères de réponse clinique prédéfinis, la proportion de non-répondeurs varie entre 30 et 45%. Les indicateurs classiques de réponse clinique sont notamment une augmentation de 20% de l'index d'oxygénation et/ou une réduction de 20% de la pression artérielle pulmonaire.
Chez les nouveau-nés avec syndrome d'inhalation méconiale, l'effet sur l'oxygénation est réduit. Par ailleurs, l'efficacité de l'administration de monoxyde d'azote en inhalation chez les patients atteints de hernie diaphragmatique congénitale n'a pas été établie lors des essais cliniques.
Si la réponse clinique après 4 à 6 heures d'administration de NOXAP reste insuffisante, les points suivants sont à prendre en considération :
· L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doivent faire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications. Un index d'oxygénation (> 20) ou un gradient d'oxygène alvéolaire-artériel (AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanence après 4 heures de traitement par inhalation de N indiquent la nécessité d'une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d'absence de réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompu progressivement en évitant tout arrêt brutal qui peut être à l'origine d'une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation sanguine (diminution de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenir spontanément chez les nouveau-nés dont l'état clinique n'a pas été amélioré par l'administration du monoxyde d'azote. L'arrêt du traitement par le monoxyde d'azote devra toujours se faire de façon progressive selon les recommandations pour le sevrage (voir chapitre Sevrage, rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
· En cas de transfert du nouveau-né traité par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport afin d'éviter toute aggravation de l'état clinique qui pourrait être la conséquence d'une interruption brutale du monoxyde d'azote.
Surveillance de la fonction cardiaque
En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de NOXAP peut entrainer une augmentation du flux sanguin au niveau du shunt gauche-droit consécutive à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentant une défaillance ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaque et un œdème aigu du poumon. La surveillance attentive du débit cardiaque, de la pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire est indispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé de réaliser, avant l'administration du monoxyde d'azote, un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.
Surveillance de l'hémostase
Des tests réalisés chez l'animal ont montré que le N est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'induire une augmentation du temps de saignement. Chez l'homme, les données disponibles chez l'adulte sont contradictoires et il n'a pas été observé d'augmentation significative de la fréquence de complications hémorragiques lors des études randomisées et contrôlées conduites chez les nouveau-nés. La surveillance de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée lors de l'administration de NOXAP pendant plus de 24 heures chez des sujets présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteurs de la coagulation ou un traitement anticoagulant.
Maladie veino-occlusive pulmonaire.
Des cas d’oedème pulmonaire potentiellement mortel ont été signalés avec l’oxyde nitrique lorsqu’il est utilisé chez des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, la possibilité d’une maladie veino-occlusive doit être soigneusement évaluée si des signes d’oedème pulmonaire surviennent à la suite de l’administration d’oxyde nitrique à des patients souffrant d’hypertension pulmonaire. En cas de confirmation, le traitement doit être interrompu.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO 2 ) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO 2 reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO 2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite. Pour la surveillance de la concentration en NO 2, se conformer aux recommandations figurant à la rubrique 4.2.
Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.
Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.
Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.
Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas de donnée concernant l’utilisation de NOXAP chez la femme enceinte.
Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l’animale sont insuffisantes.
Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d’azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l’ADN (voir rubrique 5.3.), un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l’être humain ne sont pas connus.
NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l’état clinique de la femme.
Allaitement
Le passage de Noxap dans le lait n’a pas été étudié.
Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.
L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas NOXAP.
Fertilité
Le retentissement de Noxap sur la fertilité n’a pas été étudié.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Compte tenu de l’indication (patients hospitalisés en service de soin intensif), il n’y a pas lieu d’évoquer l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes d’organes.
Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d’organes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de l’absence d’étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.
Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Méthémoglobinémie :
La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d’azote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde d’azote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, l’activité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d’azote.
Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde d’azote sur l’agrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez l’être humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde d’azote en termes de complications hémorragiques.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au traitement par monoxyde d’azote varie entre 30 à 45% des cas.
Formation de NO 2 : en présence d’oxygène (O 2 ), le monoxyde d’azote s’oxyde rapidement en dioxyde d’azote (NO 2 ) lorsque la concentration en monoxyde d’azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.
Chez l’animal recevant des concentrations élevées de NO 2 (> 10 ppm) ont été observés un œdème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, l’apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO 2 ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez l’homme, l’inhalation de 2 ppm de NO 2 entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.
Il n’a pas été rapporté d’augmentation significative de la concentration en NO 2 avec des doses thérapeutiques faibles ( 2 au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence ( 2 dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.
Effet « rebond » : l’interruption brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après l’arrêt de l’administration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.
Après une période de traitement prolongé par le monoxyde d’azote inhalé, l’interruption de l’administration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.
En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde d’azote, des symptômes évocateurs d’effet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène d’intensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO 2 d’autant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d’un pallier à une concentration du monoxyde d’azote de 1 ppm préalablement à l’arrêt total du traitement semble atténuer l’intensité de la réduction de la PaO 2 induite par l’interruption de l’administration.
Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas d’effets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou d’atteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde d’azote survenant après l’arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
4.9. Surdosage
Un surdosage de NOXAP se manifeste par une augmentation de la formation de NO 2 dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.
Symptômes et conduite à tenir
Des taux élevés de NO 2 peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës.
Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de l’oxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO 2 > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.
En cas de persistance d’une méthémoglobine malgré la réduction ou l’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l’état clinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE,
code ATC : R07AX01
Mécanisme d’action
Le monoxyde d’azote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de l’organisme.
Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires et une vasodilatation, en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique. L’administration de monoxyde d’azote par voie inhalée entraine une vasodilatation pulmonaire
Effets pharmacodynamiques
L’intérêt thérapeutique du monoxyde d’azote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde d’azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à l’hème de l’hémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé n’est que de quelques secondes.
En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde d’azote inhalé permet l’amélioration de l’oxygénation artérielle (PaO 2 ) en diminuant l’effet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.
Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans le poumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.
Efficacité et sécurité clinique
La capacité du monoxyde d’azote en inhalation pour diminuer la résistance vasculaire pulmonaire et augmenter l’oxygénation a été observée dans les essais cliniques conduits dans différentes pathologies.
L’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation a été étudiée chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire hypoxémique d’étiologie variée. Chez les nouveau-nés présentant une hypertension artérielle pulmonaire persistante, l’administration de monoxyde d’azote par voie inhalée a entrainé une amélioration de l’oxygénation sanguine et la diminution du recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle. Une méta-analyse réalisée à partir d’essais cliniques randomisés chez des nouveau-nés avec une hypertension artérielle pulmonaire persistante sans hernie diaphragmatique congénitale (n=548) a montré une réduction du recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle ECMO (risque relatif : 0,73 ; IC 95% : 0,60 à 0,90) et une amélioration de l’oxygénation artérielle (PaO2 : amélioration moyenne : + 53,3 mm Hg ; [IC 95% : 44,8 à 61,4] ; Index d’Oxygénation (IO) diminution moyenne : -12,2 ; [IC 95% : -14,1 à -9,9]). Une méta-analyse a montré dans une population des nouveau-nés avec insuffisance respiratoire hypoxique (n=989), une amélioration de la PaO2 avec le monoxyde d’azote inhalé par rapport aux groupes contrôles, différence de 46,4 Torr [IC 95% : 34,2 à 58,5] ainsi qu’une diminution significative de l’Index d’Oxygénation de 10,7 par rapport à un groupe contrôle [IC 95% : -14,1 à -7,4]. Le nombre de décès ou de recours à une oxygénation par membrane extracorporelle était significativement réduit dans la population traitée par le monoxyde d’azote par rapport aux témoins : risque relatif : 0,72 ; [IC 95% : 0,6 à 0,87].
Hypertension pulmonaire et augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire sont fréquemment observés à la suite d’une intervention de chirurgie cardiaque, survenant le plus souvent à l’arrêt de la circulation extracorporelle. Ceci est dû à une vasoconstriction pulmonaire probablement liée à une réaction inflammatoire consécutive à l’intervention chirurgicale. L’augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire peut entrainer une insuffisance ventriculaire droite. Il est bien établi que l’inhalation de monoxyde d’azote réduit l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire en diminuant la résistance vasculaire pulmonaire et augmente ainsi la fraction d’éjection ventriculaire droite. Il en résulte une stabilisation hémodynamique et une amélioration de l’oxygénation.
Il y a un risque potentiel, de rétinopathie du prématuré (ROP) avec le NO inhalé administré chez les nouveau-nés d’âge gestationnel 5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chez l’adulte.
Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d’azote (NO) réagit avec l’oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde d’azote (NO 2 ), dérivé toxique.
Le monoxyde d’azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à l’hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se combine principalement à l’oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d’azote et en méthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d’azote peut réagir avec l’eau et l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO 2 ) et des nitrates, lesquels réagissent avec l’oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
La formation de méthémoglobine est fonction du temps d’exposition et de la concentration en monoxyde d’azote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).
Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse d’élimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Au cours des études de toxicité en dose unique réalisées chez des rongeurs, la dose létale de monoxyde d’azote était d’environ 300 ppm.
Dans les études en doses répétées conduites chez les rongeurs, les animaux ont survécus avec des doses administrées en continu se situant autour de 250 ppm. Le décès était consécutif à l’anoxie induite par le taux élevé de méthémoglobine dans le sang.
Chez le chien, la dose létale se situe aux alentours de 640 ppm de NO pour 4 heures d’exposition, alors que la dose de 320 ppm de NO n’a pas induit de létalité.
Chez les animaux décédés suite à l’exposition au monoxyde d’azote, les taux sanguins de méthémoglobine étaient supérieurs à 30%. Après régression de la méthémoglobinémie, la récupération clinique est rapide et le retour à la normale avec guérison complète est observé en moins de 24 heures. Il n’a pas été observé de méthémoglobinémie chez le mouton lors de l’administration de 80 ppm de NO pendant 3 heures.
Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote peut réagir avec le peroxyde (O 2 - ) pour former des ions peroxynitrite (¯OONO), un composé instable et exerçant un effet toxique sur les tissus par réactions d’oxydo-réduction.
De plus, le monoxyde d’azote présente une affinité vis-à-vis des métalloprotéines et pourrait également réagir avec les groupes sulfhydryle (-SH) des protéines pour former des dérivés nitrosyles. Le retentissement clinique de la réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus n’est pas connu.
Temps de saignement : lors d’une étude portant sur des lapins et des sujets volontaires sains, il a été mis en évidence un doublement du temps de saignement avec le monoxyde d’azote.
Il n’a pas été conduit d’étude préclinique sur les fonctions de reproduction ni d’étude de carcinogénicité.
Mutagénicité et génotoxicité : différents tests précliniques de génotoxicité ont mis en évidence un potentiel génotoxique du monoxyde d’azote. Cette toxicité est due en partie aux ions peroxinitrites. Bien qu’il n’ait pas été montré de modification de l’ADN sur cellules humaines après exposition in vivo, les études précliniques in vitro et in vivo (bactéries et souris) ont mis en évidences des altérations chromosomiques induites par le NO. Ces observations pourraient résulter de la formation de nitrosamines mutagènes entrainant des altérations de l’ADN ou des mécanismes de réparation de l’ADN. La signification clinique de ces observations dans le cadre de l’utilisation chez les nouveau-nés n’est pas connue, de même que l’effet potentiel sur les cellules germinales.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Azote.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mis au contact d'autres produits, équipements ou dispositifs à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Les équipements et les dispositifs suivants ne peuvent pas être utilisés simultanément : butylcaoutchouc, polyamide et polyuréthane.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Respecter toutes les règles applicables à la manipulation de récipients sous pression :
Conserver dans la bouteille d'origine.
Ne pas transvaser le contenu de la bouteille d'origine dans une autre bouteille. Les bouteilles doivent être entreposées verticalement dans des locaux bien ventilés.
Les bouteilles doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute, des matières oxydantes ou inflammables, de l'humidité, des sources de chaleur ou d'ignition.
L'installation d'un système de canalisations de monoxyde d'azote, avec un système de distribution à partir de bouteilles, d'un réseau fixe et de prises murales, est interdite.
Conservation dans le service de pharmacie
Les bouteilles doivent être conservées dans un local exclusivement réservé à l'entreposage de gaz médicinaux, bien ventilé, propre et fermé à clé. Ce local de stockage doit inclure un emplacement spécifique réservé à l'entreposage des bouteilles de monoxyde d'azote.
Conservation dans le service utilisateur
Les bouteilles doivent être conservées dans un emplacement disposant d'un équipement approprié permettant de les maintenir en position verticale.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ou en aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable. Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres, 20 litres et 40 litres.
NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous une pression de 200 bar.
Capacité
(litres)
Pression de remplissage
(bar)
Quantité en litres de mélange NO/N 2 à 800 ppm
Quantité en m 3 de mélange NO/N2 à 800 ppm
2
200
400
0,400
5
200
945
0,945
10
200
1890
1,890
20
200
3780
3,780
40
200
7560
7,560
Le code couleur de la bouteille est une ogive bleu turquoise sur un corps blanc.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Précautions générales
Tout personnel amené à manipuler des bouteilles de NOXAP doit avoir une connaissance suffisante des propriétés de ce gaz, des précautions requises, des mesures à prendre en cas d'urgence et des procédures de travail correctes pour son installation.
Transport des bouteilles
Les bouteilles doivent être transportées au moyen d'un équipement approprié afin de les protéger contre tout risque de choc ou de chute. Lorsque des patients sous traitement au NOXAP doivent être transférés vers un autre établissement hospitalier ou d'un service à un autre au sein du même hôpital, les bouteilles doivent être séparées et correctement fixées de manière à les maintenir en position verticale et à éviter tout risque de chute ou de modification incorrecte de l'administration du médicament. Une attention particulière devra être portée sur la fixation du manodétendeur afin d'éviter tout risque de rupture accidentelle.
Préparation avant utilisation
· Les robinets des bouteilles doivent être ouverts lentement.
· Les robinets des bouteilles ou de tout équipement annexe ne doivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d'huile ou de graisse.
· Lors du raccordement d'un dispositif à la bouteille, ne jamais exercer une force excessive.
Utilisation des bouteilles de gaz
Pour éviter tout incident, respecter en permanence les instructions suivantes :
· Manipuler les bouteilles avec précaution ; éviter de les soumettre à des chocs brutaux ou de les laisser tomber.
· Toujours utiliser un chariot de type et de taille appropriés pour le transport des bouteilles.
· Les gaz médicinaux ne peuvent être utilisés qu'à des fins médicales.
· Toujours s'assurer que le matériel est en bon état avant utilisation.
· Ne pas utiliser la bouteille si son robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice.
· Ne pas ouvrir brutalement le robinet.
· Ne pas tenter de réparer un robinet défectueux.
· Utiliser un raccord spécifique, ainsi qu'un manodétendeur supportant une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement de la bouteille.
· Pour éviter tout risque d'inhalation de NO 2, purger le manodétendeur avec le mélange azote/monoxyde d'azote avant chaque nouvelle utilisation.
· Ne pas serrer le manodétendeur avec une pince ou des tenailles car cela risquerait d'endommager le joint.
· Lors de son utilisation, la bouteille doit être solidement fixée dans un support adapté à ce type de bouteille afin d'éviter toute chute accidentelle.
· Evacuer le gaz expiré à l'extérieur. Il est conseillé d'assurer en permanence une possibilité de ventilation suffisante pour permettre l'évacuation du gaz en cas d'incident ou de fuite intempestive.
· Il est interdit de fumer ou d'amener des sources d'ignition dans la zone d'entreposage des bouteilles ou à proximité des orifices de ventilation.
· Après usage, fermer le robinet de la bouteille sans forcer, et laisser chuter la pression résiduelle dans le manodétendeur.
· Veiller à ce que le robinet de la bouteille soit fermé en permanence lorsque celle-ci n'est pas utilisée.
Compatibilité
L'ensemble de l'équipement utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote, y compris les tuyaux, raccords et circuits, doit être fabriqué avec des matériaux compatibles avec ce gaz. En ce qui concerne le risque de corrosion, le système d'alimentation peut être divisé en deux zones : 1) du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateur à l'orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO 2 ). Il a été démontré que la plupart des matériaux peuvent être utilisés avec des mélanges à base de NO et secs. Néanmoins, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité donne naissance à une atmosphère corrosive. Le seul matériau métallique recommandé est l'acier inoxydable. Le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP) sont deux polymères, parmi d'autres, qui ont été testés et peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote. Le polytrifluorochloréthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs et sont considérés comme inertes.
Instructions d'élimination des bouteilles
Ne pas jeter les bouteilles vides. Les retourner immédiatement dans un site d'entreposage de bouteilles vides ou un lieu de stockage approprié en attendant leur collecte par le fournisseur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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AIR PRODUCTS
95 AVENUE DES ARRIVAUX
LIEUDIT AVENUE DES ARRIVAUX
38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 583 438 8 9: Bouteille de 2 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 34009 577 589 8 1: Bouteille de 5 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 34009 577 590 6 3: Bouteille de 10 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 34009 577 591 2 4: Bouteille de 20 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 34009 577 592 9 2: Bouteille de 40 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_NOXAP_800_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_D_UTILISER_NOXAP_800_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
3. COMMENT UTILISER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#3._COMMENT_UTILISER_NOXAP_800_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ? (#5._COMMENT_CONSERVER_NOXAP_800_ppm_mole/mole,_gaz_médicinal_comprimé_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 03/07/2025
Dénomination du médicament
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NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
{ Monoxyde d'azote}
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé et dans quels cas est-il utilisé?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
3. Comment utiliser NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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Classe pharmacothérapeutique - code ATC : R07AX01
Classe pharmacothérapeutique
NOXAP est un mélange gazeux pour inhalation.
NOXAP est un gaz médicinal comprimé composé d'un mélange de gaz contenant 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote.
Indications thérapeutiques
NOXAP est strictement réservé à l'usage en milieu hospitalier et doit être administré exclusivement par le personnel soignant.
NOXAP est indiqué dans les situations suivantes :
Chez les nouveau-nés en insuffisance respiratoire hypoxémique (déficit de l'oxygénation du sang) NOXAP permet d'améliorer l'oxygénation du sang diminuant ainsi la nécessité d'avoir recours à une oxygénation par circulation extracorporelle
Chez les adultes et les enfants dans les suites immédiates d’une intervention de chirurgie cardiaque en cas d’élévation aigüe de la pression sanguine au niveau des poumons (hypertension pulmonaire). NOXAP diminue la pression sanguine au niveau des poumons et réduit le risque d’insuffisance cardiaque droite.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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N’utilisez jamais NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :
· Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.
· Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
Avertissements et précautions
Faites attention avec NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé:
Chez les patients atteints de dysfonctionnement du ventricule cardiaque gauche, l'administration de NOXAP peut favoriser la survenue d'une insuffisance cardiaque et d'un œdème aigu du poumon.
Chez les patients qui présentent des malformations cardiaques complexes.
Des cas de rétention de fluide dans les poumons ont été signalés avec de l’oxyde nitrique chez les patients atteints d’une maladie due à une veine bloquée ou rétrécie dans les poumons. Si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) êtes essoufflé ou souffrez de difficultés respiratoires, contactez immédiatement votre médecin.
Autres médicaments et NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Utilisation d'autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.
Oxygène: en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote s'oxyde rapidement et donne naissance à des substances toxiques pour les poumons. Pour prévenir une telle situation, une surveillance doit être instaurée en continu pendant le traitement par NOXAP.
Produits dits «donneurs de NO»: certains médicaments destinés au traitement des troubles cardiaques tels que ceux contenant du nitroprussiate de sodium ou de la nitroglycérine sont susceptibles d'exercer un effet qui s'ajoute à celui de NOXAP, ce qui peut entrainer un risque accru de méthémoglobinémie en cas d'administration concomitante.
Médicaments augmentant les concentrations en méthémoglobine: lors d'administration de médicaments contenant des nitrates d'alkyle, des sulfamides ou de la prilocaïne en même temps que du monoxyde d'azote, il existe un risque accru de méthémoglobinémie.
Des effets synergiques ont été signalés lors d'administration de médicaments vasoconstricteurs tels que l'almitrine et la phényléphrine, de prostacyclines et d'inhibiteurs de la phosphodiestérase, sans augmentation significative des effets indésirables.
L'inhalation de monoxyde d'azote a été utilisée en association avec de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes sans qu'aucune interactions médicamenteuses ne soient observées.
Le médecin décidera si NOXAP peut être utilisé avec d’autres médicaments et surveillera de près votre traitement.
NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool
Sans objet.
Grossesse, allaitement et fertilité
Noxap ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf si son état clinique le nécessite absolument ;
Compte tenu des risques pour le fœtus exposé au monoxyde d'azote et du potentiel génotoxique par effet direct sur la structure de l'ADN, le risque d'effets néfastes pendant la grossesse ne peut être exclu.
L’allaitement maternel doit être interrompu lors d’un traitement pas monoxyde d’azote.
Sportifs
Sans objet.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucun effet indésirable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été signalé.
NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé contient
Sans objet.
3. COMMENT UTILISER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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Instructions pour un bon usage
NOXAP est strictement réservé à un usage en milieu hospitalier et doit être administré exclusivement par un personnel soignant.
Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement
NOXAP s'administre par inhalation au moyen d'un système de ventilation qui distribue aux poumons le monoxyde d'azote dilué dans un mélange d'oxygène et d'air à la concentration prescrite par le médecin. Le médecin déterminera la posologie et la durée du traitement par NOXAP.
Si vous avez utilisé plus de NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé que vous n’auriez dû :
Le dispositif prévu pour l'administration et la surveillance du traitement munie d'une alarme doit émettre un signal d'alerte.
Le médecin réduira ou arrêtera alors l'administration de NOXAP et déterminera ensuite le traitement le mieux adapté.
Si vous oubliez d’utiliser NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :
Sans objet.
Si vous arrêtez d’utiliser NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :
Risque de syndrome de sevrage
En fin de traitement, le médecin diminuera progressivement la dose de Noxap avant arrêt définitif de l'administration.
Le traitement par Noxap ne doit pas être interrompu brutalement, mais en diminuant progressivement les doses afin de permettre aux poumons de se réadapter à l'inhalation d'un mélange ne contenant que de l'oxygène dans de l'air.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à d'autres professionnels de santé.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Le médecin surveillera attentivement les éventuels effets indésirables. Les effets indésirables peuvent ne pas être perceptibles.
Troubles hématologiques et du système lymphatique :
· Une augmentation de la concentration en monoxyde d'azote dans le sang peut entrainer un risque de méthémoglobinémie. Dans ce cas, la capacité de transport de l'oxygène dans le sang pour assurer l'oxygénation des tissus de l'organisme peut se trouver réduite. Le médecin réduira alors immédiatement la dose de monoxyde d'azote afin de permettre au sang de retrouver sa capacité normale de transport de l'oxygène. Le risque de méthémoglobinémie est accru chez les jeunes enfants ou chez les sujets présentant un déficit en méthémoglobine réductase, une enzyme présente à l'état normal dans le sang. La formation de méthémoglobine à une concentration supérieure à 5% est très rare ( peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) pour des concentrations en monoxyde d'azote inhalé inférieures à 20 ppm.
· Temps de saignement : au cours des travaux expérimentaux précliniques, il a été constaté que le monoxyde d'azote une augmentation du temps de saignement. Néanmoins, dans les études cliniques contrôlées il n'a pas été mis en évidence de différence significative entre le groupe témoin et le groupe traité par monoxyde d'azote en termes de complications hémorragiques.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
· Pas de réponse au traitement s'observe dans 30 à 45% des cas.
· Une élévation significative de la concentration en dioxyde d'azote (NO 2 ) pour des doses thérapeutiques faibles ( 2 sont des complications pouvant survenir très rarement (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000).
· L'interruption brutale du traitement par le monoxyde d'azote en inhalation engendre très fréquemment (fréquence très fréquente : peut concerner plus de 1 personne sur 10) des réactions dites d'effets « rebond » qui surviennent immédiatement après l'interruption et qui se manifestent par une intensification de la vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette.
Toutes les réglementations relatives à la manipulation de bouteilles de gaz sous pression doivent être respectées.
Le stockage est surveillé par des spécialistes à l'hôpital. Les bouteilles doivent être entreposées dans un local bien ventilé ou dans un emplacement ventilé et être protégées de la pluie et du rayonnement solaire direct.
Les bouteilles doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute, des matières oxydantes ou inflammables, de l'humidité, des sources de chaleur ou d'ignition.
Conservation dans le service de pharmacie
Les bouteilles doivent être conservées dans un local exclusivement réservé à l'entreposage de gaz médicinaux, bien ventilé, propre et fermé à clé. Ce local de stockage doit inclure un emplacement spécifique réservé à l'entreposage des bouteilles de monoxyde d'azote.
Conservation dans le service utilisateur
Les bouteilles doivent être conservées dans un emplacement disposant d'un équipement approprié permettant de les maintenir en position verticale.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
NOXAP est un mélange de gaz.
La substance active est : Monoxyde d'azote 800 ppm mole/mole.
L'autre composant est : Azote.
Qu’est-ce que NOXAP 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé et contenu de l’emballage extérieur
NOXAP est un gaz médicinal comprimé.
NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ou en aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable. Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres, 20 litres et 40 litres.
NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous une pression de 200 bar. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Capacité
(litres)
Pression de remplissage
(bar)
Quantité en litres de mélange NO/N 2 à 800 ppm
Quantité en m 3 de mélange NO/N 2 à 800 ppm
2
200
400
0,400
5
200
945
0,945
10
200
1890
1,890
20
200
3780
3,780
40
200
7560
7,560
Le code couleur de la bouteille est une ogive bleu turquoise sur un corps blanc.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AIR PRODUCTS
95 AVENUE DES ARRIVAUX
LIEUDIT AVENUE DES ARRIVAUX
38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER
FRANCE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
AIR PRODUCTS
L’ISLE D’ABEAU
95 AVENUE DES ARRIVAUX
38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER
FRANCE
Fabricant
S.E. DE CARBUROS METALICOS S.A.
C. / ARAGON 300, 08009 - BARCELONA
ESPAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Sans objet.
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