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PREXATE 12,5 mg/ 0,31 ml,solution injectable en seringue préremplie
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
Date de l'autorisation : 15/01/2018
Ce médicament n'est ou ne sera bientôt plus disponible sur le marché.
Si vous prenez actuellement ce médicament, il vous est recommandé d'en parler avec votre médecin
ou avec votre pharmacien qui pourra vous orienter vers un autre traitement.
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE – ANTIMETABOLITE – ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE – code ATC : L01BA01
La substance active contenue dans PREXATE est le méthotrexate.
Le méthotrexate est une substance active disposant les propriétés suivantes :
· il interfère avec le développement de certaines cellules du corps qui se reproduisent rapidement.
· il réduit l’activité du système immunitaire (le mécanisme de défense propre au corps).
· il exerce des effets anti-inflammatoires.
PREXATE est indiqué dans le traitement :
· de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère chez l’adulte.
· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
· des formes sévères et invalidantes de psoriasis récalcitrant en cas de réponse inadéquate à d’autres types de traitements tels que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l’adulte.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique du collagène caractérisée par une inflammation des membranes synoviales (membranes des articulations). Ces membranes sécrètent un liquide qui agit comme un lubrifiant pour de nombreuses articulations. L’inflammation provoque un épaississement de la membrane et un gonflement de l’articulation.
L’ arthrite juvénile est une maladie qui touche les enfants et adolescents de moins de 16 ans. On parle de formes polyarticulaires lorsque 5 articulations ou plus sont touchées au cours des six premiers mois de la maladie.
Le psoriasis est une affection cutanée chronique courante caractérisée par des plaques rouges recouvertes de squames adhérentes nacrées, épaisses et sèches.
Le rhumatisme psoriasique est une forme d’arthrite accompagnée de lésions psoriasiques de la peau et des ongles, notamment au niveau des articulations des doigts et des orteils.
PREXATE modifie et ralentit la progression de la maladie.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique
Composition en
substances actives
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Solution ( Composition pour 1 seringue préremplie de 0,31 ml ) > méthotrexate 12,5 mg
Présentations #top
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprès de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthèses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur du SMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
Important Avis du 05/09/2018 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 05/09/2018 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) le service médical rendu par les spécialités PREXATE solution injectable en seringue préremplie est important dans les indications de l’AMM.
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Les libellés affichés ci-dessous ne sont que des résumés ou extraits issus des avis rendus par la Commission de la Transparence. Seul l'avis complet de la Commission de la Transparence fait référence.
Cet avis est consultable à partir du lien `Avis du jj/mm/aaaa` ou encore sur demande auprés de la HAS (plus d'informations dans l'aide (/aide#comment-acceder-a-avis-de-la-commission-de-la-transparence)). Les avis et synthéses d'avis contiennent un paragraphe sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique.
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Valeur de l'ASMR Avis Motif de l'évaluation Résumé de l'avis
V (Inexistant) Avis du 05/09/2018 Lien vers l'avis complet de la commission de la transparence du 05/09/2018 - nouvelle fenêtre vers le site de la HAS Inscription (CT) Ces spécialités n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à METOJECT.
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : ALFASIGMA France
Conditions de prescription et de délivrance : Aucune
Statut de l'autorisation : Abrogée le 21-12-2021
Type de procédure : Procédure nationale
Code CIS : 6 274 494 9
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 02/09/2020
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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1 seringue préremplie de 0,31 ml contient 12,5 mg de méthotrexate.
1 ml de solution injectable contient 40 mg de méthotrexate.
Excipient à effet notoire : sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Solution injectable en seringue préremplie.
Solution claire, de couleur jaune-orange, exempte de particules visibles.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
PREXATE est indiqué dans le traitement :
· de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère chez l’adulte,
· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
· des formes sévères et invalidantes de psoriasis récalcitrant, en cas de réponse inadéquate à d’autres types de traitements tels que la photothérapie, la puvathérapie ou les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l’adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avertissement important concernant l’administration de PREXATE (méthotrexate)
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, PREXATE (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de PREXATE (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.
Posologie
Le méthotrexate ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. L’administration doit être effectuée habituellement par des professionnels de santé. Si la situation clinique l’autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration sous-cutanée au patient lui-même. Dans ce cas, des instructions détaillées sur l’administration sont obligatoires. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La première injection de PREXATE doit être réalisée sous surveillance médicale directe. PREXATE est injecté une fois par semaine.
Le patient doit être informé de façon claire du mode d’administration hebdomadaire de PREXATE. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d’injection à respecter chaque semaine.
L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée après 4 à 8 semaines de traitement environ.
Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.
Traitement des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires, la posologie hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente serait alors recommandée.
Compte tenu des données limitées concernant l’administration intraveineuse chez l’enfant et l’adolescent, l’administration parentérale doit être limitée à la voie sous-cutanée.
Les patients atteints d’AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue spécialisé dans le traitement des patients pédiatriques.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).
Traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique
Il est recommandé d’administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit pas excéder 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.
Dose hebdomadaire maximale
La dose doit être augmentée selon les besoins, mais en général, elle ne doit pas excéder la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas excéder une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de l’augmentation notable de la toxicité.
Patients insuffisants rénaux
PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :
Clairance de la créatinine (ml/min) :
Dose
≥ 60
100 %
30 - 59
50 %
Ne pas utiliser PREXATE
Voir la rubrique 4.3.
Patients insuffisants hépatiques
Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents d’hépatopathie sévère, en particulier d’origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.
Patients âgés
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique plus faibles chez ces patients.
Patients présentant un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite)
La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement (voir rubriques 5.2 et 4.4).
Mode d'administration
Ce médicament est à usage unique exclusivement.
PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie, peut uniquement être administré par voie sous-cutanée.
La durée globale du traitement doit être déterminée par le médecin.
Des instructions concernant l’utilisation de PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie sont disponibles dans la rubrique 6.6. Notons que l’intégralité du contenu doit être utilisée lors de chaque administration.
Remarque :
En cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.
Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.
4.3. Contre-indications
PREXATE est contre-indiqué en cas de :
· hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2),
· alcoolisme,
· troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubriques 4.2 et 4.4),
· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie sévère,
· infections graves, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience,
· ulcères de la cavité buccale ou maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée,
· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),
· administration concomitante de vaccins vivants.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.
Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expérience de leur utilisation. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.
Examens et mesures de sécurité recommandés
Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos :
Numération formule sanguine et plaquettes (NFS), enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, des examens doivent être pratiqués pour exclure la présence d’une tuberculose ou d’une hépatite.
Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois) :
Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en cas d’augmentation de la posologie.
· Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.
· Numération formule sanguine comprenant la numération différentielle et de plaquettes. L’inhibition de l’hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d’un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs d’une infection.
La numération formule sanguine et les plaquettes doivent être surveillées étroitement chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (léflunomide par exemple).
· Tests de la fonction hépatique : il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré en cas d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique ou doit être interrompu si de telles anomalies se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent être corrigées dans les deux semaines ; le traitement pourra ensuite être repris à l’appréciation du médecin. Il n’existe pas d’arguments étayant l’utilisation des biopsies hépatiques pour surveiller l’hépatotoxicité dans les indications rhumatologiques.
Dans le traitement du psoriasis, la nécessité d’une biopsie hépatique avant et pendant le traitement est controversée. D’autres études sont nécessaires afin d’établir si des dosages sériés des paramètres hépatiques ou du propeptide du collagène de type III sont suffisants pour détecter une hépatotoxicité. L’évaluation doit être effectuée au cas par cas, en distinguant les patients ayant ou non des facteurs de risque tels qu’antécédents d’alcoolisme, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents d’hépatopathie, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète, obésité et antécédents d’exposition significative à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques et administration de méthotrexate au long cours ou à des doses cumulées de 1,5 g ou plus.
Contrôle des taux sériques d’enzymes hépatiques : des élévations transitoires des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été observées à une fréquence de 13 % à 20 %. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il convient d’envisager une réduction de la posologie, voire l’arrêt du traitement.
Étant donné les effets hépatotoxiques potentiels du méthotrexate, d’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu’en cas de nécessité absolue et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques s’impose chez les patients recevant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide par exemple).
La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d’urine (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas de troubles de la fonction rénale.
La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut être altérée (par exemple chez les sujets âgés). Cette précaution s’impose en particulier en cas d’administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale (anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple) ou qui sont susceptibles de diminuer l’hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du méthotrexate.
· Évaluation de l’appareil respiratoire : il convient de surveiller l’apparition des symptômes d’une insuffisance respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l’arrêt du méthotrexate. L’apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou d’une pneumopathie non spécifique pendant le traitement par le méthotrexate peut être le signe d’une lésion potentiellement dangereuse et impose l’interruption du traitement et des investigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés. Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques de la pneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d’une infection doit être exclue. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.
· En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des tests immunologiques. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l’objet d’une attention particulière en raison du risque d’activation de l’infection. L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L’absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique.
De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’administration concomitante de méthotrexate pendant la PUVA thérapie.
L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas, d’arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).
Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.
Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.
Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.
Des cas d’encéphalopathie/de leucoencéphalite ont été signalés chez des patients en oncologie recevant un traitement par le méthotrexate et la survenue de tels évènements ne peut pas être exclue dans le cas d’un traitement par le méthotrexate dans les indications non oncologiques.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.
Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction
Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser PREXATE. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.
Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.
PREXATE 12,5 mg/ 0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Population pédiatrique
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Protoxyde d’azote
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.
Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques
Le risque d’effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d’alcool ou d’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).
Une surveillance particulière s’impose chez les patients recevant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine par exemple). L’incidence de pancytopénie et l’hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d’association du léflunomide avec le méthotrexate.
Le risque d’hépatotoxicité est majoré en cas d’administration concomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l’acitrétine ou l’étrétinate.
Antibiotiques oraux
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec la circulation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.
Antibiotiques
Les antibiotiques de type pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent dans certains cas diminuer la clairance du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques du méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et il peut être déplacé par les autres médicaments liés aux protéines tels que les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une toxicité accrue en cas d’administration concomitante.
Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens
Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l’anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent diminuer l’élimination du méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées sont susceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peut également être augmentée en cas d’association de méthotrexate à faible dose et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.
Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse
Il convient de veiller au risque d’altération sévère de l’hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptibles d’avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).
Médicament entraînant une carence en acide folique
L’administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.
Produits contenant de l’acide folique ou de l’acide folinique
Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.
Autres antirhumatismaux
En général, il n’est pas attendu d’augmentation des effets toxiques du méthotrexate lorsque PREXATE est co-administré avec d’autres agents antirhumatismaux (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
Sulfasalazine
Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse potentialiser l’efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter les effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.
Mercaptopurine
Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie en cas d’association de méthotrexate et de mercaptopurine.
Inhibiteurs de la pompe à protons
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : la co-administration de méthotrexate et d’oméprazole a retardé l’élimination rénale du méthotrexate. L’association avec le pantoprazole a inhibé l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et des myalgies et des tremblements ont été observés chez un sujet.
Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline
La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus.
Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus. Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement. PREXATE 12,5 mg/ 0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.
Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui se produisent fréquemment (fréquents) sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l’exanthème, l’érythème et le prurit.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.
Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à
Infections et infestations
Peu fréquent : pharyngite.
Rare : infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Très rare : lymphomes (voir la « description » ci-après).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Peu fréquent : pancytopénie.
Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).
Fréquence indéterminée : éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Rare : réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : apparition du diabète.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : dépression, confusion.
Rare : altérations de l’humeur.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.
Peu fréquent : étourdissements.
Très rare : algies, asthénie musculaire ou paresthésie/hypoesthésie, dysgueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.
Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencéphalite.
Affections oculaires
Rare : troubles visuels, qui peut être associées à la neuropathie optique.
Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.
Affections cardiaques
Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.
Affections vasculaires
Rare : hypotension, accidents thromboemboliques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux sèche non productive, essoufflement et fièvre.
Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.
Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales.
Fréquent : ulcérations buccales, diarrhées.
Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.
Rare : gingivite.
Très rare : hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.
Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)
Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).
Peu fréquent : cirrhose, fibrose et stéatose hépatique, hypoalbuminémie.
Rare : hépatite aiguë.
Très rare : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : exanthème, érythème, prurit.
Peu fréquent : photosensibilisation, alopécie, augmentation des nodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.
Rare : hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu, furonculose, télangiectasies.
Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.
Rare : fracture de fatigue.
Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.
Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibres électrolytiques.
Fréquence indéterminée : protéinurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : inflammation et ulcération vaginales.
Très rare : diminution de la libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.
Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d’injection, œdème.
Description de certains effets indésirables
Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes et d’autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l’interruption du traitement par méthotrexate ont été rapportés.
La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d’administration. Cependant, des effets indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une surveillance régulière et fréquente des patients s’avère indispensable.
L’administration sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de cuisson, érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères et douleurs) régressant pendant le traitement, ont été observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes de surdosage
La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10 -7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d’hémodialyse immédiate intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogue de l’acide folique, autres immunosuppresseurs, code ATC : L01BA01.
Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique.
Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe d’agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l’arthrite psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m 2 à 80 mg/m 2 de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d’environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.
La biodisponibilité est comparable et proche des 100 % en cas d’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.
Distribution
La liaison du méthotrexate aux protéines sériques est d’environ 50 %. Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont observées notamment dans le foie, les reins et la rate et elles peuvent persister pendant des semaines, voire des mois. Lorsqu’il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, avec des variations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
Biotransformation
Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée sont métabolisés dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
Élimination
Le méthotrexate est éliminé essentiellement sous forme inchangée, par voie rénale principalement, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans les tubules proximaux.
Environ 5 % à 20 % du méthotrexate et 1 % à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. La circulation entérohépatique est importante.
L’élimination est fortement retardée en cas de troubles de la fonction rénale. Les effets d’une altération de la fonction hépatique sur l’élimination ne sont pas connus.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu’il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles de cancérogenèse n’ayant pas été menées et du fait du manque d’uniformité des études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en termes de carcinogénicité chez l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Seringue préremplie en verre incolore (type I) de 1 ml avec aiguille pour injection s.c. montée et cache-aiguille rigide. Bouchons piston en caoutchouc chlorobutyle (type I) et tige de piston en plastique monté sur le bouchon pour former le piston de la seringue.
Présentations
0,31 ml en seringue préremplie ; boîtes de 1 et 4.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les procédures pour la manipulation et l’élimination doivent respecter les exigences et réglementations locales. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer PREXATE.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l’eau.
À usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PREXATE peut être commercialisé avec un système de sécurité destiné à empêcher une piqûre accidentelle et la réutilisation de l’aiguille.
Instructions pour l’injection sous-cutanée de PREXATE sans le système de sécurité
Les sites d’injection préférables sont :
· le haut des cuisses,
· l’abdomen, à l’exception de la région péri-ombilicale.
1. Nettoyer la zone autour du site d’injection choisi.
2. Retirer le capuchon de protection.
3. Pincer doucement la peau de la zone du site d’injection pour créer un pli.
4. Le pli cutané doit rester pincé jusqu’à ce que la seringue soit retirée de la peau après injection.
5. Insérer complètement l’aiguille dans la peau à un angle de 90°.
6. Appuyer lentement sur le piston et injecter le liquide sous la peau. Retirer la seringue de la peau en maintenant l’angle de 90°.
Instructions pour l’injection sous-cutanée de PREXATE avec le système de sécurité
Les sites d’injection préférables sont :
· le haut des cuisses,
· l’abdomen, à l’exception de la région péri-ombilicale.
1. Nettoyer la zone autour du site d’injection choisi (en utilisant par exemple le tampon imbibé d’alcool fourni avec la seringue).
2. Retirer le capuchon de protection.
3. Pincer doucement la peau de la zone du site d’injection pour créer un pli.
4. Le pli cutané doit rester pincé jusqu’à ce que la seringue soit retirée de la peau après injection.
5. Insérer complètement l’aiguille dans la peau à un angle de 90°.
6. Appuyer lentement sur le piston et injecter le liquide sous la peau. Retirer la seringue de la peau en maintenant l’angle de 90°.
7. Un système de sécurité recouvrira automatiquement l’aiguille.
Remarque : le système de sécurité qui est déclenché par le retrait du capuchon de protection ne peut être activé que lorsque la seringue a été complètement vidée en appuyant à fond sur le piston.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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ALFASIGMA FRANCE
14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 301 202 2 4 : 0,31 ml en seringue préremplie avec système de sécurité ; boîte de 1 avec tampon d’alcool
· 34009 301 202 3 1 : 0,31 ml en seringue préremplie; boîte de 1 avec tampon d’alcool
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_PREXATE_12,5_mg/0,31_ml,_solution_injectable_en_seringue_préremplie_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_D_UTILISER_PREXATE_12,5_mg/0,31_ml,_solution_injectable_en_seringue_préremplie_?)
3. COMMENT UTILISER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ? (#3._COMMENT_UTILISER_PREXATE_12,5_mg/0,31_ml,_solution_injectable_en_seringue_préremplie_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ? (#5._COMMENT_CONSERVER_PREXATE_12,5_mg/0,31_ml,_solution_injectable_en_seringue_préremplie_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 02/09/2020
Dénomination du médicament
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PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
Méthotrexate
Encadré
#top
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Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
#top
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1. Qu'est-ce que PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
3. Comment utiliser PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
#top
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Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE – ANTIMETABOLITE – ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE – code ATC : L01BA01
La substance active contenue dans PREXATE est le méthotrexate.
Le méthotrexate est une substance active disposant les propriétés suivantes :
· il interfère avec le développement de certaines cellules du corps qui se reproduisent rapidement.
· il réduit l’activité du système immunitaire (le mécanisme de défense propre au corps).
· il exerce des effets anti-inflammatoires.
PREXATE est indiqué dans le traitement :
· de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère chez l’adulte.
· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
· des formes sévères et invalidantes de psoriasis récalcitrant en cas de réponse inadéquate à d’autres types de traitements tels que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l’adulte.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique du collagène caractérisée par une inflammation des membranes synoviales (membranes des articulations). Ces membranes sécrètent un liquide qui agit comme un lubrifiant pour de nombreuses articulations. L’inflammation provoque un épaississement de la membrane et un gonflement de l’articulation.
L’ arthrite juvénile est une maladie qui touche les enfants et adolescents de moins de 16 ans. On parle de formes polyarticulaires lorsque 5 articulations ou plus sont touchées au cours des six premiers mois de la maladie.
Le psoriasis est une affection cutanée chronique courante caractérisée par des plaques rouges recouvertes de squames adhérentes nacrées, épaisses et sèches.
Le rhumatisme psoriasique est une forme d’arthrite accompagnée de lésions psoriasiques de la peau et des ongles, notamment au niveau des articulations des doigts et des orteils.
PREXATE modifie et ralentit la progression de la maladie.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
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Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Mise en garde importante relative à la posologie de méthotrexate :
Le méthotrexate, pour le traitement des maladies mentionnées ci-dessus, ne doit être administré qu’une fois par semaine. Une administration incorrecte du méthotrexate peut engendrer des effets indésirables graves, pouvant avoir une issue fatale. Lisez très attentivement la rubrique 3 de cette notice.
Si vous avez des questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser PREXATE.
N’utilisez jamais PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie :
· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
· si vous souffrez d'une maladie du foie ou une maladie des reins sévère ou d'une affection du sang.
· si vous consommez régulièrement des quantités importantes d’alcool.
· si vous avez une infection grave, comme la tuberculose, une infection par le VIH ou d’autres syndromes d’immunodéficience.
· si vous avez des ulcérations buccales, un ulcère de l’estomac ou un ulcère intestinal.
· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité »).
· si vous devez recevoir en même temps des vaccinations avec des vaccins vivants.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser PREXATE si vous :
· êtes une personne âgée ou si vous vous sentez généralement souffrant(e) et faible.
· si vous avez des troubles de la fonction hépatique.
· si vous souffrez de déshydratation (manque d’eau).
Mesures de précaution spéciales pour le traitement par PREXATE
Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules, ces effets étant réversibles dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte si vous prenez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».
Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés :
Même lorsque PREXATE est administré à faibles doses, des effets indésirables sévères peuvent survenir. Afin de les détecter à temps, votre médecin pratiquera des examens réguliers et demandera des analyses biologiques.
Avant le traitement :
Avant le début du traitement, des analyses de sang seront effectuées pour vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines, pour contrôler votre fonction hépatique, votre taux d’albumine sérique (une protéine présente dans le sang) et votre fonction rénale. Votre médecin vérifiera également l’absence de tuberculose (une maladie infectieuse associée à la présence de petits nodules dans le tissu affecté) et une radiographie pulmonaire sera pratiquée.
Pendant le traitement :
Les examens suivants seront pratiqués au moins une fois par mois pendant les six premiers mois, et tous les trois mois au moins ensuite :
· Examen de la bouche et de la gorge pour détecter des modifications des muqueuses.
· Analyses de sang.
· Contrôle de la fonction hépatique.
· Contrôle de la fonction rénale.
· Contrôle de l’appareil respiratoire et tests de la fonction pulmonaire si nécessaire.
Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate. Si vous présentez des symptômes tels qu'expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang, contactez immédiatement votre médecin.
Le méthotrexate peut affecter votre système immunitaire et votre réponse aux vaccinations. Il peut également modifier les résultats des tests immunologiques. Des infections chroniques inactives (comme le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C) peuvent se réactiver. Vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants pendant le traitement par PREXATE.
Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’administration simultanée de méthotrexate pendant un traitement par rayons UV.
Une hypertrophie des ganglions lymphatiques (lymphome) peut survenir ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté.
La diarrhée est un effet indésirable potentiel de PREXATE nécessitant une interruption du traitement. En cas de diarrhées, consultez votre médecin.
Certains troubles cérébraux (encéphalopathie/leucoencéphalite) ont été signalés chez des patients atteints de cancer recevant un traitement par le méthotrexate. La survenue de tels effets indésirables ne peut pas être exclue lorsque le méthotrexate est utilisé pour traiter d’autres maladies.
Autres médicaments et PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci concerne également les médicaments que vous pourriez prendre dans un avenir plus ou moins proche.
Les effets du traitement peuvent être modifiés si PREXATE est administré en même temps que certains autres médicaments :
· Les antibiotiques tels que : tétracyclines, chloramphénicol et antibiotiques non absorbables à large spectre, pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine (médicaments utilisés pour prévenir/combattre certaines infections).
· Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les salicylés (médicaments utilisés pour soulager la douleur et/ou l’inflammation tels que l’acide acétylsalicylique, le diclofénac et l’ibuprofène, ou les pyrazolés ).
· Le probénécide (médicament utilisé dans le traitement de la goutte).
· Les acides organiques faibles comme les diurétiques de l’anse (médicaments augmentant la production d’urine).
· Les médicaments qui peuvent avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse, comme le triméthoprime-sulfaméthoxazole (un antibiotique) et la pyriméthamine.
· D’autres médicaments utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde tels que le léflunomide, la sulfasalazine et l’azathioprine.
· La mercaptopurine (un agent cytostatique ).
· Les rétinoïdes (médicaments utilisés dans le traitement du psoriasis et d’autres maladies de la peau).
· La théophylline (médicament utilisé pour traiter l’ asthme et d’autres maladies pulmonaires).
· Certains médicaments utilisés pour soulager les troubles gastriques tels que l’oméprazole et le pantoprazole
· Les hypoglycémiants (médicaments utilisés pour faire diminuer le taux de sucre dans le sang ).
Les préparations vitaminiques contenant de l’acide folique peuvent modifier l’effet de votre traitement et vous ne devez les prendre qu’avec l’accord de votre médecin.
La vaccination avec des vaccins vivants doit impérativement être évitée pendant le traitement.
PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie avec des aliments, boissons et de l’alcool
L’alcool et la consommation en quantités importante de café, de sodas contenant de la caféine et de thé noir doivent être évités pendant le traitement par PREXATE.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
N’utilisez pas PREXATE pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du coeur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir. Chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse avant le début du traitement. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement en utilisant une contraception fiable durant toute cette période (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.
Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.
Allaitement
L’allaitement doit être interrompu avant et pendant le traitement par PREXATE.
Fertilité masculine
Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu. Le méthotrexate peut être génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui peut provoquer des anomalies congénitales. Par conséquent, vous devriez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par PREXATE peut entraîner des effets indésirables sur le système nerveux central, comme une fatigue ou des étourdissements. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule et/ou à utiliser des machines peut être altérée dans certains cas. Si vous vous sentez fatigué(e) ou somnolent(e), vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines.
PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium
PREXATE 12,5 mg/ 0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. COMMENT UTILISER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
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Avertissement important concernant la dose de PREXATE (méthotrexate) :
Utilisez PREXATE une fois par semaine seulement pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. L’utilisation d’une dose excessive de PREXATE (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin déterminera la posologie qui est adaptée personnellement à chaque patient. En général, l’effet du traitement apparaît après 4 à 8 semaines.
Posologie
Seule la première injection de PREXATE doit être administrée par ou sous la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de la santé. PREXATE est injecté une fois par semaine seulement. Vous déciderez avec votre médecin du jour de la semaine approprié pour recevoir votre injection hebdomadaire. PREXATE est administré par voie sous-cutanée (sous la peau).
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez l’enfant et l’adolescent atteint de la forme polyarticulaire de l’arthrite juvénile idiopathique, la dose appropriée sera déterminée par le médecin. PREXATE ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’expérience insuffisante dans ce groupe d’âge.
Mode d’administration et durée de traitement
PREXATE est injecté une fois par semaine.
La durée du traitement est déterminée par le médecin traitant. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique par PREXATE est un traitement de longue durée.
Au début de votre traitement, PREXATE peut vous être injecté par du personnel médical. Toutefois, votre médecin peut décider que vous pouvez apprendre à vous injecter PREXATE vous-même. Vous serez alors convenablement formé à l'autoinjection. En aucun cas vous ne devrez essayer de vous auto-injecter le produit si vous n'avez pas été formé à cet effet.
Vous trouverez des informations sur l’utilisation de PREXATE sous la rubrique « Mode d’emploi » à la fin de cette notice.
Notez que l’intégralité du produit contenu dans la seringue doit être utilisée à chaque injection.
Les procédures pour la manipulation et l’élimination de ce produit doivent respecter les exigences et réglementations locales. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer PREXATE.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, la région affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l’eau.
Si vous avez utilisé plus de PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé trop de PREXATE, prenez immédiatement contact avec votre médecin.
Si vous oubliez d’utiliser PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez d’utiliser PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
Si vous arrêtez d’utiliser PREXATE, parlez-en à votre médecin immédiatement.
Si vous avez l’impression que l’effet de PREXATE est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La fréquence et le niveau de gravité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d’administration. Comme des effets indésirables sévères peuvent survenir même à faibles doses, il est important que vous soyez suivi(e) régulièrement par votre médecin. Votre médecin procédera alors à des analyses visant à vérifier l’absence d’anomalies sanguines (comme une chute du nombre des globules blancs, des plaquettes ou la présence d’un lymphome) et de modifications d’origine rénale ou hépatique.
Prenez immédiatement contact avec votre médecin si vous ressentez l’un des symptômes suivants, car ceux-ci peuvent révéler l’apparition d’un effet secondaire grave, pouvant mettre en jeu la vie du patient, et nécessitant la mise en place d’un traitement spécifique d’urgence :
· une toux sèche, non productive et persistante, un essoufflement et de la fièvre, ces signes pouvant être le signe d’une inflammation des poumons [fréquent]
· expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang [fréquence indéterminée]
· des symptômes d’une atteinte hépatique, comme une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux, car le méthotrexate peut être à l’origine de lésions hépatiques chroniques (cirrhose du foie), d’une formation de tissu cicatriciel (fibrose hépatique), d’une dégénérescence graisseuse du foie [tous sont des effets peu fréquents], d’une inflammation du foie (hépatite aiguë) [rare] et d’une insuffisance hépatique [très rare]
· des symptômes allergiques, comme une éruption cutanée avec démangeaisons et rougeur de la peau, un œdème (gonflement) des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche et de la gorge (pouvant rendre difficile la déglutition ou la respiration) et la sensation de perdre connaissance, ces signes pouvant indiquer une réaction allergique sévère, voire un choc anaphylactique [rare]
· des symptômes d’atteinte rénale, comme un œdème (gonflement) des mains, des chevilles ou des pieds ou une modification de la fréquence des mictions ou une diminution (oligurie), voire l’absence (anurie) de production urinaire, ces signes pouvant indiquer une insuffisance rénale [rare]
· des symptômes d’une infection, comme une fièvre, des frissons, des douleurs, une inflammation de la gorge, car le méthotrexate peut vous rendre plus sensible aux infections. Des infections sévères, comme un type de pneumonie due à un germe spécifique (pneumonie à Pneumocystis carinii ) ou un empoisonnement du sang (septicémie) peuvent survenir [rare]
· des symptômes tels qu’une faiblesse dans un côté du corps (AVC) ou une douleur, un gonflement, une rougeur et une sensation de chaleur inhabituelle dans l’une de vos jambes (thrombose veineuse profonde) ; cela peut se produire lorsqu’un caillot de sang s’est détaché et bloque un vaisseau sanguin (évènement thromboembolique) [rare]
· de la fièvre associée à une aggravation marquée de votre état général ou une fièvre soudaine accompagnée d’une inflammation de la gorge ou de la bouche ou des problèmes urinaires, car le méthotrexate peut être à l’origine d’une chute soudaine du nombre de certains globules blancs (agranulocytose) et d’une dépression sévère de la moelle osseuse [très rare]
· des saignements inexpliqués, p. ex. des saignements des gencives, du sang dans les urines, des vomissements de sang ou l’apparition de bleus (ecchymoses), ces signes pouvant indiquer une réduction sévère du nombre de vos plaquettes sanguines due à des épisodes sévères de dépression de la moelle osseuse [très rare]
· des symptômes tels que des maux de tête sévères associés à de la fièvre, à une raideur de la nuque, à des nausées, à des vomissements, à une désorientation et à une sensibilité à la lumière peuvent indiquer une inflammation des membranes du cerveau (méningite aseptique aiguë) [très rare]
· certains troubles cérébraux (encéphalopathie/leucoencéphalite) ont été signalés chez des patients atteints de cancer recevant un traitement par le méthotrexate. La survenue de tels effets indésirables ne peut pas être exclue lorsque le méthotrexate est utilisé pour traiter d’autres maladies. Les signes de ce type d’affections cérébrales peuvent être une dégradation de l’état mental, des troubles du mouvement (ataxie), des troubles visuels ou des troubles de la mémoire [fréquence indéterminée]
· une éruption cutanée très grave ou l’apparition d’ampoules ou de vésicules sur la peau (pouvant également apparaître dans la bouche, au niveau des yeux ou sur les organes génitaux ), ces signes pouvant être le signe de syndromes appelés « syndrome de Stevens-Johnson » et « syndrome de brûlure de la peau » (nécrolyse épidermique toxique /syndrome de Lyell) [très rare].
La liste suivante énumère les effets secondaires également susceptibles de se produire :
Très fréquent : peut concerner plus d’1 patient sur 10
· Inflammation des muqueuses de la bouche, indigestion, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales.
· Anomalie des tests de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatase alcaline).
Fréquent : peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10
· Ulcères dans la bouche, diarrhées.
· Éruption cutanée, rougeurs cutanées, démangeaisons.
· Maux de tête, fatigue, somnolence.
· Diminution de la formation de cellules sanguines avec baisse du taux de globules blancs et/ou rouges et/ou de plaquettes.
Peu fréquent : peut concerner jusqu’à 1 patient sur 100
· Inflammation de la gorge.
· Inflammation des intestins, vomissements, inflammation du pancréas, selles de couleur noire ou à l’aspect « goudronneux », saignements et ulcères gastro-intestinaux.
· Augmentation de la sensibilité à la lumière, perte de cheveux, augmentation du nombre de nodosités rhumatismales, ulcère cutané, zona, inflammation des vaisseaux sanguins, éruption cutanée de type herpès, urticaire.
· Apparition d’un diabète.
· Étourdissements, confusion, dépression.
· Baisse du taux d’albumine sérique.
· Diminution du nombre de toutes les cellules sanguines et des plaquettes.
· Inflammation et ulcération de la vessie ou du vagin, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.
· Douleurs articulaires, douleurs musculaires, diminution de la masse osseuse.
Rare : peut concerner jusqu’à 1 patient sur 1000
· Inflammation du tissu gingival.
· Accentuation de la pigmentation de la peau, acné, taches bleues sur la peau (ecchymoses, pétéchies) dues au saignement d’un vaisseau, inflammation des vaisseaux sanguins d’origine allergique.
· Diminution du nombre d’anticorps dans le sang.
· Infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), yeux rouges (conjonctivite).
· Sautes d’humeur (altérations de l’humeur).
· Troubles visuels, pouvant être dus à une lésion des nerfs optiques (neuropathie optique).
· Inflammation du sac entourant le cœur, accumulation de liquide dans le sac autour du cœur, altération du remplissage cardiaque en raison de la présence de liquide dans le sac autour du cœur.
· Hypotension.
· Formation de tissu cicatriciel dans les poumons (fibrose pulmonaire), essoufflement et asthme bronchique, accumulation de liquide dans le sac entourant les poumons.
· Déséquilibres électrolytiques
· Fièvre, difficultés de cicatrisation.
Très rare : peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10 000
· Dilatation toxique aiguë du gros intestin (mégacôlon toxique).
· Accentuation de la pigmentation des ongles, inflammation des cuticules, (panaris aigu), infection profonde des follicules pileux (furonculose), gonflement visible des petits vaisseaux sanguins.
· Douleurs, manque de force ou sensation d’engourdissement ou de fourmillement/sensibilité à la stimulation inférieure à la normale, modifications du goût (goût métallique), convulsions, paralysie, méningisme.
· Baisse de la vision, affection oculaire non inflammatoire (rétinopathie).
· Diminution du désir sexuel, impuissance, hypertrophie mammaire chez les hommes, production de sperme défectueuse (oligospermie), troubles menstruels, pertes vaginales.
· Hypertrophie des ganglions lymphatiques (lymphome).
· Syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
· Augmentation du nombre de globules blancs.
· Saignements de nez.
· Présence de protéines dans les urines.
· Sensation de faiblesse.
· Saignements au niveau des poumons.
· Lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs).
· Destruction de tissus au point d’injection.
· Rougeurs et desquamation de la peau.
· Gonflement.
L’administration sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (comme des sensations de brûlure, un érythème, un œdème, une décoloration, des démangeaisons sévères ou des douleurs), diminuant pendant le traitement, ont été observées.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la seringue préremplie après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie
· La substance active est :
1 seringue préremplie de 0,31 ml contient 12,5 mg de méthotrexate.
1 ml de solution injectable contient 40 mg de méthotrexate.
· Les autres excipients sont :
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que PREXATE 12,5 mg/0,31 ml, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en seringue préremplie. La solution est claire, de couleur jaune-orange, exempte de particules visibles.
PREXATE 12,5 mg/0,31 ml est disponible en boîtes de 1 et 4 seringues préremplies. Des tampons imbibés d’alcool sont inclus dans l’emballage. Les seringues préremplies sont dotées d’un système de sécurité pour éviter de se blesser avec l’aiguille après utilisation.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
ALFASIGMA FRANCE
14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
ALFASIGMA FRANCE
14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX]
Fabricant
ACTAVIS ITALY S.P.A
VIA PASTEUR 10
20014 NERVIANO (MILAN)
ITALIE
ou
S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L
11TH ION MIHALACHE BLVD
011171 BUCHAREST 1
ROUMANIE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Instructions d’utilisation
Lisez attentivement les instructions ci-dessous avant de commencer votre injection et utilisez toujours la technique d’injection conseillée par votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Pour tous problèmes ou questions, contactez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Préparation
Choisissez un plan de travail plat, propre et bien éclairé.
Rassemblez le matériel nécessaire avant de commencer :
· 1 seringue préremplie de PREXATE
· 1 tampon imbibé d’alcool (fourni dans la boîte)
Lavez-vous soigneusement les mains. Avant utilisation, vérifiez que la seringue de PREXATE ne présente pas de défauts visibles (ou de craquelures).
Site d'injection
Les sites d’injection préférables sont :
· le haut des cuisses,
· l’abdomen, à l’exception de la région autour du nombril.
· Si quelqu’un vous assiste pour l’injection, cette personne pourra également effectuer l’injection sur la face arrière du bras, juste en dessous de l’épaule.
· Changez de site lors de chaque injection. Cela peut aider à réduire le risque d’irritation au site d’injection.
· N’injectez jamais dans une région de la peau présentant une sensibilité, une ecchymose, une rougeur, une induration, une cicatrice ou des vergetures. Si vous souffrez de psoriasis, vous devez essayer de ne pas injecter directement dans des plaques ou des lésions cutanées surélevées, épaisses, rouges ou squameuses.
Comment injecter la solution
1. Ouvrez l’emballage de la seringue préremplie de méthotrexate t lisez attentivement la notice. Sortez la seringue préremplie de l’emballage et laissez-la à température ambiante.
2. Désinfection
Choisissez un site d’injection et désinfectez-le avec un tampon imbibé d’alcool. Laissez sécher l’alcool au moins 60 secondes.
3. Retirez le capuchon de protection
Retirez avec précaution le capuchon de protection de la seringue en tirant droit. Si le capuchon est très rigide, faites-le tourner légèrement tout en tirant.
Important : Ne touchez pas l’aiguille de la seringue préremplie !
4. Insertion de l'aiguille
Pincez la peau entre deux doigts pour former un pli et d’un mouvement rapide insérez l’aiguille dans la peau à un angle de 90°.
5. Injection
Insérez complètement l’aiguille dans le pli de peau. Appuyez lentement sur le piston et injectez le liquide sous la peau. Tenez la peau fermement jusqu’à ce que l’injection soit terminée. Retirez l’aiguille avec précaution en tirant droit.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de la peau ou les muqueuses. En cas de contact, rincer abondamment à l’eau la zone affectée.
Si vous-même ou une autre personne vous blessez avec l’aiguille, consultez immédiatement votre médecin et n’utilisez pas cette seringue préremplie.
5. Injection
Insérez complètement l’aiguille dans le pli de la peau. Appuyez lentement sur le piston et injectez le liquide sous la peau.
6. Retrait de l’aiguille
Tenez la peau fermement jusqu’à ce que l’injection soit terminée. Retirez l’aiguille avec précaution en tirant droit.
Un système de sécurité recouvrira automatiquement l’aiguille.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de la peau ou les muqueuses. En cas de contact, rincez abondamment à l’eau la zone affectée.
Si vous-même ou une autre personne vous blessez avec l’aiguille, consultez immédiatement un médecin et n’utilisez pas cette seringue préremplie.
Élimination et autre manipulation
Les procédures de manipulation et d’élimination du médicament et de la seringue préremplie doivent être conformes aux exigences locales. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer PREXATE.
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