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TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
sur ordonnance uniquement
générique
Date de l'autorisation : 16/07/2020
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-agrégants plaquettaires, héparine exclue, code ATC : B01AC21.
Qu’est-ce que TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ?
La substance active de TREPROSTINIL TILLOMED est le tréprostinil.
Le tréprostinil appartient à une famille de médicaments qui agit comme les prostacyclines d’origine naturelle. Les prostacyclines sont des substances semblables aux hormones (hormone-like) qui diminuent la pression artérielle en relaxant les vaisseaux sanguins, entraînant leur dilatation, ce qui permet au sang de circuler plus facilement. Les prostacyclines peuvent également avoir un effet empêchant le sang de coaguler.
Pour quelle maladie TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est-il utilisé ?
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est utilisé pour traiter les patients qui présentent des symptômes modérés d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou à transmission héréditaire. L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie dans laquelle la pression du sang circulant dans les artères situées entre le cœur et les poumons est trop élevée, ce qui peut entraîner un essoufflement, des vertiges, de la fatigue, des évanouissements, des palpitations ou des anomalies des battements cardiaques, une toux sèche, des douleurs thoraciques et un gonflement des chevilles ou des jambes.
Pour commencer, TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est administré par perfusion continue sous-cutanée (sous la peau). Il peut arriver que certains patients ne puissent plus tolérer la perfusion sous-cutanée du fait de douleurs locales et d'un gonflement au niveau de la zone d'insertion du cathéter de perfusion. Selon votre état, votre médecin décidera s'il est possible d'administrer TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL par perfusion continue intraveineuse directement dans une veine avec l'insertion d'une tubulure veineuse centrale (cathéter) qui est raccordée à une pompe externe Votre médecin déterminera ce qui est le mieux adapté pour vous.
Comment TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion agit-il ?
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion diminue la pression du sang qui circule dans l’artère pulmonaire, en améliorant la circulation sanguine à ce niveau, ce qui réduit la charge de travail que doit exercer le cœur. Cette amélioration favorise les apports en oxygène dans le corps entier tout en diminuant les efforts que doit faire le cœur pour être efficace. Il en résulte une diminution des symptômes associés à l’HTAP et une amélioration de la capacité à l’effort de patients qui sont limités sur le plan de l’activité physique.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament appartient au(x) groupe(s) générique(s) suivants :
TREPROSTINIL SODIQUE équivalant à TREPROSTINIL 5 mg/mL - REMODULIN 5 mg/ml, solution pour perfusion (/medicament/affiche/groupe-generique/62997831/1581) Ouvrir la page de détail sur ce groupe générique
Composition en
substances actives
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Solution ( Composition pour 1 mL de solution ) tréprostinil 5 mg sous forme de : tréprostinil sodique
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > 1 flacon en verre de 20 mL
Code CIP : 34009 302 114 1 0
Déclaration de commercialisation : 06/07/2021
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
Inscription sur la liste de rétrocession (/glossaire/retro.php) au titre de son AMM, selon les conditions précisées au Journal Officiel. Prix de cession (/glossaire/Prixcession.php) publié au Journal Officiel.
Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Ce médicament étant un générique, le SMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Ce médicament étant un générique, l'ASMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : TILLOMED PHARMA GMBH
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
prescription hospitalière
prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE
prescription réservée aux spécialistes et services PNEUMOLOGIE
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure décentralisée
Code CIS : 6 299 783 1
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur_)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 23/01/2025
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Chaque mL contient 5 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique
Chaque flacon de 20 mL de solution contient 100 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique (sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini).
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 78,16 mg de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Solution pour perfusion (pour une utilisation par voie sous-cutanée ou intraveineuse).
Solution transparente incolore à légèrement jaune, pratiquement exempt de particules visibles
pH : entre 6,0 et 7,2.
Osmolalité : entre 220 et 320 mOsm/kg.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).
4.2. Posologie et mode d'administration
TREPROSTINIL TILLOMED s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue.
En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.
Adulte
Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :
Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.
Le débit de perfusion recommandé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.
Ajustements de la posologie :
Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient. Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.
Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.
Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.
Pour les patients obèses (excès de poids > 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.
Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de tréprostinil peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de tréprostinil et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer une perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d’initiation et d’ajustement de la dose.
Personnes âgées
Les études cliniques réalisées avec tréprostinil n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.
Populations à risque
Insuffisance hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.
Par conséquent, la dose d’initiation de tréprostinil sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux. Le tréprostinil n’est pas éliminé par dialyse [voir Propriétés pharmacocinétiques (5.2)Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux
Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de tréprostinil doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d’initiation pendant une heure minimum.
Mode d’administration
Perfusion sous-cutanée continue
TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.
Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.
La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusion sous-cutanée de tréprostinil non dilué doit :
1) être de petite taille et de faible poids,
2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,
3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,
4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,
5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).
Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.
Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d’entretien du matériel de perfusion.
Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.
Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :
Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de tréprostinil (mg/ml)]
D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min
P = poids corporel du patient exprimé en kg
TREPROSTINIL TILLOMED existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.
Pour la perfusion sous-cutanée, TREPROSTINIL TILLOMED est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration (mg/ml)du flacon de TREPROSTINIL TILLOMED utilisé. La solution du flacon de TREPROSTINIL TILLOMED non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :
Débit de la perfusion sous-cutanée
(ml/h)
=
Dose prescrite (ng/kg/min)
x
Poids corporel (kg)
x
0,00006 *
Concentration du flacon de tréprostinil utilisé (mg/ml)
*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.
Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :
Exemple 1 :
Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution de tréprostinil en flacon concentrée à 1 mg/ml :
Débit de la perfusion sous-cutanée
(ml/h)
=
1,25 ng/kg/min
x
60 kg
x
0,00006*
= 0,005 ml/h
1 mg/ml
Exemple 2 :
Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution tréprostinil en flacon concentrée à 5 mg/ml :
Débit de la perfusion sous-cutanée
(ml/h)
=
40 ng/kg/min
x
65 kg
x
0,00006*
= 0,031 ml/h
5 mg/ml
A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.
Tableau 1
Réglage du débit de perfusion de la pompe sous-cutanée (ml / h) pour TREPROSTINIL TILLOMED pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml
Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour une concentration du tréprostinil de 5 mg/ml
Dose (ng/kg/ min)
Poids du patient (kg)
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
10
0,004
0,005
0,005
0,006
0,007
0,007
0,008
0,008
0,009
0,010
0,010
0,011
0,011
0,012
12,5
0,005
0,006
0,007
0,008
0,008
0,009
0,010
0,011
0,011
0,012
0,013
0,014
0,014
0,015
15
0,006
0,007
0,008
0,009
0,010
0,011
0,012
0,013
0,014
0,014
0,015
0,016
0,017
0,018
17,5
0,007
0,008
0,009
0,011
0,012
0,013
0,014
0,015
0,016
0,017
0,018
0,019
0,020
0,021
20
0,008
0,010
0,011
0,012
0,013
0,014
0,016
0,017
0,018
0,019
0,020
0,022
0,023
0,024
22,5
0,009
0,011
0,012
0,014
0,015
0,016
0,018
0,019
0,020
0,022
0,023
0,024
0,026
0,027
25
0,011
0,012
0,014
0,015
0,017
0,018
0,020
0,021
0,023
0,024
0,026
0,027
0,029
0,030
27,5
0,012
0,013
0,015
0,017
0,018
0,020
0,021
0,023
0,025
0,026
0,028
0,030
0,031
0,033
30
0,013
0,014
0,016
0,018
0,020
0,022
0,023
0,025
0,027
0,029
0,031
0,032
0,034
0,036
32,5
0,014
0,016
0,018
0,020
0,021
0,023
0,025
0,027
0,029
0,031
0,033
0,035
0,037
0,039
35
0,015
0,017
0,019
0,021
0,023
0,025
0,027
0,029
0,032
0,034
0,036
0,038
0,040
0,042
37,5
0,016
0,018
0,020
0,023
0,025
0,027
0,029
0,032
0,034
0,036
0,038
0,041
0,043
0,045
40
0,017
0,019
0,022
0,024
0,026
0,029
0,031
0,034
0,036
0,038
0,041
0,043
0,046
0,048
42,5
0,018
0,020
0,023
0,026
0,028
0,031
0,033
0,036
0,038
0,041
0,043
0,046
0,048
0,051
45
0,019
0,022
0,024
0,027
0,030
0,032
0,035
0,038
0,041
0,043
0,046
0,049
0,051
0,054
47,5
0,020
0,023
0,026
0,029
0,031
0,034
0,037
0,040
0,043
0,046
0,048
0,051
0,054
0,057
50
0,021
0,024
0,027
0,030
0,033
0,036
0,039
0,042
0,045
0,048
0,051
0,054
0,057
0,060
55
0,023
0,026
0,030
0,033
0,036
0,040
0,043
0,046
0,050
0,053
0,056
0,059
0,063
0,066
60
0,025
0,029
0,032
0,036
0,040
0,043
0,047
0,050
0,054
0,058
0,061
0,065
0,068
0,072
65
0,027
0,031
0,035
0,039
0,043
0,047
0,051
0,055
0,059
0,062
0,066
0,070
0,074
0,078
70
0,029
0,034
0,038
0,042
0,046
0,050
0,055
0,059
0,063
0,067
0,071
0,076
0,080
0,084
75
0,032
0,036
0,041
0,045
0,050
0,054
0,059
0,063
0,068
0,072
0,077
0,081
0,086
0,090
80
0,034
0,038
0,043
0,048
0,053
0,058
0,062
0,067
0,072
0,077
0,082
0,086
0,091
0,096
Les cases grisées indiquent le débit maximal avec une seringue renouvelée tous les trois jours.
Perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire
TREPROSTINIL TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.
De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).
Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.
La pompe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse de tréprostinil dilué doit :
1) être de petite taille et de faible poids,
2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,05 ml/heure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,
3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,
4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,
5) fonctionner par pression positive.
Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.
TREPROSTINIL TILLOMED doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.
En utilisant une pompe à perfusion ambulatoire munie du réservoir adapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution de tréprostinil diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).
Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusion intraveineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit de perfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) du patient, la concentration de tréprostinil intraveineux dilué (mg/ml) peut être calculée en utilisant la formule suivante :
Étape 1
Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml)
=
Dose (ng/kg/min)
x
Poids (kg)
x
0,00006*
Débit de perfusion intraveineuse (ml/h)
La quantité de tréprostinil nécessaire pour obtenir la concentration de la solution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse en fonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formule suivante :
Étape 2
Quantité de tréprostinil (ml)
=
Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml)
x
Volume total de la solution de tréprostinil dilué dans le réservoir (ml)
Concentration de tréprostinil en flacon (mg/ml)
La quantité de TREPROSTINIL TILLOMED est ensuite versée dans le réservoir dans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d’obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans le réservoir.
Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :
E xemple 3 :
Calcul de la concentration de la solution de tréprostinil dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dose de 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 1 ml/h et un réservoir de 50 ml :
Étape 1
Concentration de tréprostinil intraveineux (mg/ml)
=
5 ng/kg/min
x
60 kg
x
0,00006*
= 0,018 mg/ml
(18.000 ng/ml)
1 ml/h
Le calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de 1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de tréprostinil dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml est :
Étape 2
Quantité de tréprostinil (ml)
=
0,018 mg/ml
x
50 ml = 0,9 ml
1 mg/ml
La concentration de tréprostinil dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.
Exemple 4 :
Calcul de la concentration de la solution de tréprostinil dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :
Étape 1
Concentration de tréprostinil dilué intraveineux (mg/ml)
=
30 ng/kg/min
x
75 kg
x
0,00006*
= 0,0675 mg/ml
(67 500 ng/ml)
2 ml/h
Calcul de la quantité de TREPROSTINIL TILLOMED (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de tréprostinil dilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :
Étape 2
Quantité de tréprostinil
(ml)
=
0,0675 mg/ml
x
100 ml = 2,7 ml
2,5 mg/ml
La concentration de tréprostinil dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de tréprostinil 2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 2 ml/h.
Le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL, le volume (ml) de tréprostinil à diluer dans les réservoirs de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h, respectivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.
Tableau 2
Volume (ml) de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/ml à diluer dans les réservoirs ou les seringues
Réservoir de 20 ml (débit de perfusion de 0,4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion de 1 ml/h), 100 ml (débit de perfusion de 2 ml/h2 ml/h)
Dose
Poids du patient (kg)
(ng/
kg/
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
min)
10
0,150
0,180
0,210
0,240
0,270
0,300
0,330
0,360
0,390
0,420
0,450
0,480
0,510
0,540
0,570
0,600
12,5
0,188
0,225
0,263
0,300
0,338
0,375
0,413
0,450
0,488
0,525
0,563
0,600
0,638
0,675
0,713
0,750
15
0,225
0,270
0,315
0,360
0,405
0,450
0,495
0,540
0,585
0,630
0,675
0,720
0,765
0,810
0,855
0,900
17,5
0,263
0,315
0,368
0,420
0,473
0,525
0,578
0,630
0,683
0,735
0,788
0,840
0,893
0,945
0,998
1,050
20
0,300
0,360
0,420
0,480
0,540
0,600
0,660
0,720
0,780
0,840
0,900
0,960
1,020
1,080
1,140
1,200
22,5
0,338
0,405
0,473
0,540
0,608
0,675
0,743
0,810
0,878
0,945
1,013
1,080
1,148
1,215
1,283
1,350
25
0,375
0,450
0,525
0,600
0,675
0,750
0,825
0,900
0,975
1,050
1,125
1,200
1,275
1,350
1,425
1,500
27,5
0,413
0,495
0,578
0,660
0,743
0,825
0,908
0,990
1,073
1,155
1,238
1,320
1,403
1,485
1,568
1,650
30
0,450
0,540
0,630
0,720
0,810
0,900
0,990
1,080
1,170
1,260
1,350
1,440
1,530
1,620
1,710
1,800
32,5
0,488
0,585
0,683
0,780
0,878
0,975
1,073
1,170
1,268
1,365
1,463
1,560
1,658
1,755
1,853
1,950
35
0,525
0,630
0,735
0,840
0,945
1,050
1,155
1,260
1,365
1,470
1,575
1,680
1,785
1,890
1,995
2,100
37,5
0,563
0,675
0,788
0,900
1,013
1,125
1,238
1,350
1,463
1,575
1,688
1,800
1,913
2,025
2,138
2,250
40
0,600
0,720
0,840
0,960
1,080
1,200
1,320
1,440
1,560
1,680
1,800
1,920
2,040
2,160
2,280
2,400
42,5
0,638
0,765
0,893
1,020
1,148
1,275
1,403
1,530
1,658
1,785
1,913
2,040
2,168
2,295
2,423
2,550
45
0,675
0,810
0,945
1,080
1,215
1,350
1,485
1,620
1,755
1,890
2,025
2,160
2,295
2,430
2,565
2,700
47,5
0,713
0,855
0,998
1,140
1,283
1,425
1,568
1,710
1,853
1,995
2,138
2,280
2,423
2,565
2,708
2,850
50
0,750
0,900
1,050
1,200
1,350
1,500
1,650
1,800
1,950
2,100
2,250
2,400
2,550
2,700
2,850
3,000
55
0,825
0,990
1,155
1,320
1,485
1,650
1,815
1,980
2,145
2,310
2,475
2,640
2,805
2,970
3,135
3,300
60
0,900
1,080
1,260
1,440
1,620
1,800
1,980
2,160
2,340
2,520
2,700
2,880
3,060
3,240
3,420
3,600
65
0,975
1,170
1,365
1,560
1,755
1,950
2,145
2,340
2,535
2,730
2,925
3,120
3,315
3,510
3,705
3,900
70
1,050
1,260
1,470
1,680
1,890
2,100
2,310
2,520
2,730
2,940
3,150
3,360
3,570
3,780
3,990
4,200
75
1,125
1,350
1,575
1,800
2,025
2,250
2,475
2,700
2,925
3,150
3,375
3,600
3,825
4,050
4,275
4,500
80
1,200
1,440
1,680
1,920
2,160
2,400
2,640
2,880
3,120
3,360
3,600
3,840
4,080
4,320
4,560
4,800
Instruction des patients traités par perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire:
Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructions adaptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignant jusqu’à ce qu’il soit entièrement apte à changer les dispositifs de perfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer la situation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra également recevoir toute l’instruction nécessaire pour la préparation de la solution diluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement et l’amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d’hygiène et d’asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l’utilisation de la pompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant de la pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecin prescripteur. La documentation doit retranscrire l’ensemble des manipulations de pratique courante pour l’administration du médicament, les gestes adaptés pour parer à la survenue d’une obstruction du système de perfusion ou autres dysfonctionnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que les coordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.
Mesures de minimisation du risque d'infections systémiques induites par le cathéter lors de l’utilisation d’une pompe ambulatoire :
Une attention particulière doit être portée aux recommandations qui figurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiques induites par le cathéter chez les patients traités par tréprostinil en perfusion intraveineuse lors de l’utilisation d’une pompe ambulatoire (voir rubrique 4.4). Ces informations sont issues des recommandations actuellement en vigueur pour l’amélioration des pratiques et la prévention des infections systémiques par cathéter :
Principes généraux
· utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisé possédant un nombre minimal de ports.
· pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureuses d’hygiène et d’asepsie.
· utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mains et l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l’accès ou des manipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen du site d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.
· un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou un pansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois par semaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.
· le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ou semble altéré ou après examen du site d’insertion.
· ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques qui peuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par les bactéries résistantes.
Durée d'utilisation de la solution de tréprostinil dilué :
· la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser 24 heures.
Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :
· un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusion et l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors du remplacement du réservoir de perfusion.
Deux autres recommandations concernant la manipulation de l’embase du cathéter s’ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections à germes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :
Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu
· l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendue plutôt qu’à valve anti-retour), doit permettre l’obturation de la lumière du cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci a pour but de minimiser le risque de contamination microbienne.
· le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les 7 jours.
Branchements du Luer Lock du système de perfusion
Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydrique est susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors du remplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :
· baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveau du cathéter doivent être fortement déconseillées.
· lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eau visible sur les branchements du Luer Lock.
· la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une fois toutes les 24 heures, à l’occasion de son renouvellement.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l’un des excipients.
· Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.
· Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.
· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).
· Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner un saignement.
· Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même.
· Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésions cérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La décision d’entreprendre un traitement par tréprostinil doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluer soigneusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.
Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.
Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de tréprostinil peut provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2).
En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement par tréprostinil, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.
Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2) ont une clairance du tréprostinil plus faible.
Le bénéfice du traitement par tréprostinil n’est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l’hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).
Le rapport efficacité/sécurité de tréprostinil n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.
La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).
La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risque hémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire du tréprostinil.
Ce médicament contient 78,16mg de sodium équivalent à 3,91% de l'apport quotidien maximal recommandé de l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événements indésirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible de réduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :
Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant tréprostinil par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient tréprostinil par voie intraveineuse avec une pompe ambulatoire pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec tréprostinil solution diluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le mode d’administration en perfusion continue de tréprostinil non dilué par voie sous-cutanée doit être privilégié.
L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations à prendre en compte
+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs :
L’administration concomitante de tréprostinil avec les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.
+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants :
Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de tréprostinil avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneurs de monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitante d’anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée de tréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnée n’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits « donneurs de monoxyde d’azote ».
+ Furosémide
La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduite chez les patients traités par furosémide.
Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés de métabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leur groupement carboxylate).
+ Inducteurs/inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8
Gemfibrozil Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8, augmente l’exposition systémique (Cmax et ASC) du tréprostinil d’un facteur 2. Le retentissement de l’association d’un inhibiteur du CYP2C8 sur l’efficacité et la sécurité de tréprostinil par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si un inhibiteur du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par tréprostinil, il convient d’envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.
Rifampicine – Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8, diminue l’exposition systémique du tréprostinil (d’environ 20 %). Le retentissement de l’association de la rifampicine sur la sécurité et l’efficacité d’un traitement par tréprostinil par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si la rifampicine est ajoutée ou interrompue lors d’un traitement en cours par tréprostinil, il convient d’envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.
Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition systémique du tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par tréprostinil, il convient d’envisager un réajustement de la dose de tréprostinil.
+ Bosentan
Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le bosentan (250 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan.
+ Sildénafil
Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le sildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu. Le tréprostinil ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Une contraception est recommandée en cas de traitement par tréprostinil.
Allaitement
En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par tréprostinil d’interrompre l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les études contrôlées contre placebo et lors de l’expérience acquise après la mise sur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à Tableau des effets indésirables
Classe de système d’organe
Effet indésirable
Fréquence
Affections du système nerveux
Céphalées
Très fréquent
Sensation vertigineuses
Fréquent
Affections vasculaires
Vasodilatation, bouffées vasomotrices
Très fréquent
Hypotension
Fréquent
Accident hémorragique§
Fréquent
Thrombophlébite*
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhées, nausées
Très fréquent
Vomissements
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruptions cutanées
Très fréquent
Prurit
Fréquent
Éruptions cutanées généralisées (de nature maculaire ou papuleuse)
Fréquence indéterminée
Affections musculosquelettiques et systémiques
Douleurs de la mâchoire
Très fréquent
Myalgie, arthralgie
Fréquent
Douleur aux extrémités
Fréquent
Douleurs osseuses
Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Douleurs au site de perfusion, réaction locale au site de perfusion, saignement ou hématome.
Très fréquent
Œdème
Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie
Fréquence indéterminée
Infections et infestations
Infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**
Fréquence indéterminée
Infection au site de perfusion, abcès au site d’injection de la perfusion sous-cutanée
Fréquence indéterminée
Cellulite
Fréquence indéterminée
Troubles cardiaques
Insuffisance cardiaque à haut débit
Fréquence indéterminée
* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés
** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés
§ Voir la rubrique « Description d’événements indésirables sélectionnés »
Description d’événements indésirables sélectionnés
Accidents hémorragiques
Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombre important de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets de tréprostinil sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des évènements à type d’épistaxis et de saignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales, rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupes traités par placebo.Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de 57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) a été inclus pour l’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accord avec le profil de tolérance connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
4.9. Surdosage
Les symptômes d’un surdosage de tréprostinil sont similaires aux effets susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.
Aucun antidote n’est connu.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-agrégants plaquettaires, héparine exclue, code ATC : B01AC21.
Mécanisme d’action :
Le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.
Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.
Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque..
Données d’efficacité chez les adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire
Etudes cliniques menées avec tréprostinil administré par voie sous-cutanée :
Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec tréprostinil administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil = 134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivité (essentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupe placebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients). A l’inclusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique.
La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de – 2 mètres ± 6,61 mètres pour les patients recevant du tréprostinil et de - 21,8 mètres ± 6,18 mètres dans le groupe traité par le placebo. Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC) ainsi que de la saturation veineuse en oxygène ont été en faveur de tréprostinil par rapport au placebo. L’amélioration des signes et des symptômes d’hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.
Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusion de tréprostinil et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.
Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques avec tréprostinil ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire.
Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique avec tréprostinil chez des enfants atteints d’hypertension pulmonaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.
Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du tréprostinil se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
Distribution
Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg.
Biotransformation et élimination
Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d’élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de 6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heures après une perfusion d’au moins trois semaines. La clairance plasmatique est comprise dans la plage de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2).
Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [ 14 C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entre eux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.
Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de tréprostinil entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l’après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.
Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).
De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P 450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.
Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.
Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.
Populations spécifiques
Altération hépatique :
Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC0-24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min.
La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale :
Chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse (n = 8), l’administration d’une dose unique de 1 mg de tréprostinil par voie orale avant et après la dialyse a conduit une ASC0-inf qui n’a pas été significativement modifiée par rapport à des sujets sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien, ont mis en évidence des réactions locales au site d’injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’œdème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses ³ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de 7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par des perfusions de tréprostinil > 50 ng/kg/min.
Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.
Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil. Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.
En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l’homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium
Métacrésol
Citrate de sodium
Hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH
Acide chlorhydrique concentré pour l'ajustement du pH
Eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
En l'absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être combiné à d’autres médicaments, mis à part à de l’eau stérile pour préparations injectables ou à du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v) pour préparations injectables (voir rubrique 6.6).
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture : 3 ans.
Après première ouverture : 30 jours.
Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanée continue
La stabilité physico-chimique d’un seul réservoir (seringue) de solution de tréprostinil non dilué administrée par perfusion intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37ºC. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture empêche le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire
La stabilité physico-chimique d’un seul réservoir (seringue) de solution de tréprostinil dilué administrée par perfusion intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 2-8ºC, 20-25ºC, 40ºC.
Cependant, afin de minimiser le risque d'infections sanguines, la durée maximale d'utilisation du tréprostinil dilué ne doit pas dépasser 24 heures.
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution empêche le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent de 20 ml fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris foncé de 20 mm avec quatre marques également espacées de 90° et avec un anneau au centre et serti par une capsule de type « flip-off » vert mat de 20 mm.
Les flacons sont emballés dans une boîte.
Chaque boîte contient 1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (voir rubrique 4.2).
La solution de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion doit être diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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TILLOMED PHARMA GMBH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
AllemagnE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 302 114 1 0 : 20 mL en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_TREPROSTINIL_TILLOMED_5_mg/mL,_solution_pour_perfusion_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE RECEVOIR TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_RECEVOIR_TREPROSTINIL_TILLOMED_5_mg/mL,_solution_pour_perfusion_?)
3. COMMENT UTILISER TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion? (#3._COMMENT_UTILISER_TREPROSTINIL_TILLOMED_5_mg/mL,_solution_pour_perfusion?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion? (#5._COMMENT_CONSERVER_TREPROSTINIL_TILLOMED_5_mg/mL,_solution_pour_perfusion?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 23/01/2025
Dénomination du médicament
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TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
Tréprostinil
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin,
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion?
3. Comment utiliser TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
#top
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Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-agrégants plaquettaires, héparine exclue, code ATC : B01AC21.
Qu’est-ce que TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ?
La substance active de TREPROSTINIL TILLOMED est le tréprostinil.
Le tréprostinil appartient à une famille de médicaments qui agit comme les prostacyclines d’origine naturelle. Les prostacyclines sont des substances semblables aux hormones (hormone-like) qui diminuent la pression artérielle en relaxant les vaisseaux sanguins, entraînant leur dilatation, ce qui permet au sang de circuler plus facilement. Les prostacyclines peuvent également avoir un effet empêchant le sang de coaguler.
Pour quelle maladie TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est-il utilisé ?
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est utilisé pour traiter les patients qui présentent des symptômes modérés d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou à transmission héréditaire. L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie dans laquelle la pression du sang circulant dans les artères situées entre le cœur et les poumons est trop élevée, ce qui peut entraîner un essoufflement, des vertiges, de la fatigue, des évanouissements, des palpitations ou des anomalies des battements cardiaques, une toux sèche, des douleurs thoraciques et un gonflement des chevilles ou des jambes.
Pour commencer, TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est administré par perfusion continue sous-cutanée (sous la peau). Il peut arriver que certains patients ne puissent plus tolérer la perfusion sous-cutanée du fait de douleurs locales et d'un gonflement au niveau de la zone d'insertion du cathéter de perfusion. Selon votre état, votre médecin décidera s'il est possible d'administrer TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg / mL par perfusion continue intraveineuse directement dans une veine avec l'insertion d'une tubulure veineuse centrale (cathéter) qui est raccordée à une pompe externe Votre médecin déterminera ce qui est le mieux adapté pour vous.
Comment TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion agit-il ?
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion diminue la pression du sang qui circule dans l’artère pulmonaire, en améliorant la circulation sanguine à ce niveau, ce qui réduit la charge de travail que doit exercer le cœur. Cette amélioration favorise les apports en oxygène dans le corps entier tout en diminuant les efforts que doit faire le cœur pour être efficace. Il en résulte une diminution des symptômes associés à l’HTAP et une amélioration de la capacité à l’effort de patients qui sont limités sur le plan de l’activité physique.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE RECEVOIR TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ?
N’utilisez jamais TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion :
· Si vous êtes allergique au tréprostinil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
· En cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. Il s’agit d’une maladie dans laquelle les vaisseaux sanguins qui transportent le sang à travers vos poumons sont obstrués, ce qui provoque une augmentation de la pression dans les vaisseaux sanguins situés entre le cœur et les poumons.
· Si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave du foie (insuffisance hépatique sévère).
· Si vous avez un problème cardiaque tel que :
o infarctus du myocarde survenu au cours des 6 derniers mois
o anomalies graves du rythme cardiaque
o maladie des artères coronaires, angine de poitrine instable
o anomalie d’une valve cardiaque entraînant un dysfonctionnement du cœur
o toutes maladies du cœur non traitées ou instables.
· Si vous présentez des facteurs de risque élevés d’hémorragie tels qu’un ulcère gastro-intestinal non guéri, des blessures non cicatrisées, ou tout autres états hémorragiques.
· Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois, ou toute autre affection ayant conduit à une modification du débit sanguin au niveau cérébral.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion :
· Si vous avez une maladie du foie,
· Si vous avez une maladie des reins,
· Si votre poids correspond aux critères médicaux déterminant le seuil de l’obésité (Index de masse corporelle : IMC supérieur à 30 kg/m2),
· Si vous êtes infecté(e) par le virus de l’immunodéficience humaine (virus du SIDA),
· Si vous présentez une pression sanguine élevée au niveau des veines du foie (hypertension portale),
· Si vous présentez une malformation de naissance au niveau du cœur qui altère la manière dont le sang circule à travers le cœur,
Au cours du traitement par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion, informez votre médecin :
· Si votre pression artérielle diminue (hypotension).
· Si vous éprouvez une aggravation rapide de vos difficultés respiratoires ou une toux persistante (qui peuvent aussi être dues à une affection bronchopulmonaire, à de l'asthme ou à une autre affection), consultez immédiatement votre médecin.
· Si vous présentez un saignement anormalement important, car le tréprostinil peut avoir un effet anticoagulant.
· Si vous présentez de la fièvre pendant l'administration intraveineuse de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion ou si la zone d’insertion de la perfusion intraveineuse devient rouge, gonflée et/ou douloureuse au toucher, car cela pourrait être le signe d'une infection.
Autres médicaments et TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Informez votre médecin si vous prenez :
· Des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (médicaments antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs),
· Des médicaments utilisés pour augmenter la quantité d’urine (diurétiques), y compris le furosémide,
· Des médicaments qui diminuent la coagulation sanguine (anticoagulants) tels que la warfarine, l’héparine ou les agents à base d’oxyde nitrique,
· Tout médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (par ex. acide acétylsalicylique, ibuprofène),
· Des médicaments susceptibles d’augmenter ou de diminuer l’effet du TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion (par ex., gemfibrozil, rifampicine, triméthoprime, déférasirox, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis), car il peut être nécessaire que votre médecin ajuste votre dose de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion n’est pas recommandé en cas de grossesse ou si vous envisagez une grossesse, sauf avis contraire de votre médecin qui jugera du traitement le mieux adapté à votre cas. La sécurité du traitement par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion pendant la grossesse n'est pas établie.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion, sauf avis contraire de votre médecin. Il est recommandé d’interrompre l’allaitement si TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion vous est prescrit, car son passage dans le lait maternel n’est pas connu.
Un moyen de contraception lorsque vous êtes traitée par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion peut provoquer des hypotensions (baisses de tension) entrainant elles-mêmes des vertiges à l’origine d’évanouissements. Dans ce cas, évitez toute conduite automobile ou utilisation de machine et consultez votre médecin.
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion contient du sodium
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion contient 78,16 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table) dans chaque flacon de 20 ml. Ceci est l’équivalent de 3,91%
3. COMMENT UTILISER TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est administrée par perfusion continue, soit :
· par voie sous-cutanée (sous la peau) par l’intermédiaire d’une canule (petit tuyau) introduite sous la peau de votre abdomen ou de votre cuisse ;
· par voie intraveineuse par l'intermédiaire d'une tubulure (cathéter) insérée généralement au niveau du cou, du thorax ou de l'aine.
Dans les deux cas, le tréprostinil est propulsé dans la tubulure au moyen d'une pompe portable placée en dehors du corps (externe)..
Avant de quitter l’hôpital ou la clinique, le médecin vous indiquera comment préparer TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion et la vitesse à laquelle la pompe doit administrer ce médicament. Le rinçage du circuit de perfusion pendant qu’il est branché peut provoquer un surdosage accidentel avec le médicament.
On vous fournira également une documentation sur l’utilisation adéquate de la pompe, et sur ce qu’il convient de faire si elle s'arrête de fonctionner. Ces informations doivent également comporter les coordonnées de la personne à joindre en cas d’urgence.
TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion est dilué uniquement s'il est administré par voie intraveineuse de manière continue:
En cas de perfusion intraveineuse uniquement avec pompe portable externe : vous devez diluer la solution TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL soit avec de l'eau stérile pour préparations injectables soit avec du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion (fourni par votre médecin) uniquement.
Patients adultes
TREPROSTINIL TILLOMED se présente sous la forme d’une solution pour perfusion de 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Votre médecin déterminera la vitesse de perfusion et la dose appropriée à votre situation.
Patients en surpoids
Si vous présentez un surpoids (poids 30 % ou plus au-dessus de votre poids corporel idéal), votre médecin déterminera la dose initiale et les suivantes sur la base de votre poids corporel idéal. Veuillez également consulter la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».
Personnes âgées
Votre médecin déterminera la vitesse de perfusion et la dose appropriées à votre situation.
Enfants et adolescents
Les données disponibles concernant les enfants et les adolescents sont limitées.
Adaptation de la dose
La vitesse de perfusion de votre traitement sera diminuée ou augmentée uniquement sous contrôle médical.
La vitesse de perfusion est adaptée afin d’obtenir le débit de perfusion avec lequel les symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire sont soulagés tout en minimisant le risque de survenue d'un effet indésirable.
Si vos symptômes s’aggravent, si votre état physique vous impose le repos complet, ou une activité restreinte avec un alitement ou le maintien d’une position assise, si vous êtes gêné(e) par la moindre activité physique, ou si les symptômes apparaissent même au repos, n’augmentez pas la dose du traitement sans demander l'avis du médecin. Il se peut que ce médicament ne soit plus suffisant pour traiter votre maladie et un autre traitement peut être nécessaire.
Comment peut-on prévenir les infections de la circulation sanguine pendant le traitement par TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion par voie intraveineuse ?
Comme pour tous les traitements par voie intraveineuse de longue durée, il existe un risque d'infection de la circulation sanguine. Votre médecin vous apprendra comment l'éviter.
Si vous avez utilisé plus de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion que vous n’auriez dû
Dans l’éventualité d’un surdosage, peuvent apparaître des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une baisse de votre pression artérielle avec sensations vertigineuses, étourdissements, évanouissements, des rougeurs au niveau du visage, des maux de tête.
Si l’un de ces effets devient grave, il faut contacter immédiatement votre médecin ou l’hôpital. Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de diminuer ou d’arrêter la perfusion jusqu'à la disparition de vos symptômes. La solution de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion sera ensuite réintroduite avec une dose et un débit de perfusion qui seront déterminés par votre médecin.
Si vous oublier d’utiliser TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
Sans objet
Si vous arrêtez d’utiliser TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
Utilisez toujours TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion comme indiqué par votre médecin ou votre spécialiste hospitalier. N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament sauf si votre médecin vous l'a conseillé.
Un arrêt brutal ou une diminution soudaine de la dose de ce médicament peuvent entraîner une réapparition de l'hypertension artérielle pulmonaire, avec éventuellement une détérioration rapide et grave de votre état.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
· vasodilatation (élargissement des vaisseaux sanguins) accompagnée de rougeur de la peau.
· douleur ou sensibilité au toucher à l'endroit de la perfusion.
· anomalie de la coloration de la peau ou ecchymose à l'endroit de la perfusion.
· maux de tête.
· éruptions sur la peau.
· nausées.
· diarrhées.
· douleur à la mâchoire.
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à1 personne sur 10)
· étourdissements.
· vomissements.
· sensations vertigineuses ou évanouissement en raison d’une faible pression artérielle.
· démangeaisons ou rougeurs de la peau.
· gonflement au niveau des pieds, des chevilles, des jambes ou rétention d'eau.
· épisodes hémorragiques tels que saignements de nez, crachats de sang, sang dans l’urine, saignements des gencives, sang dans les selles.
· douleurs articulaires.
· douleurs musculaires.
· douleur aux jambes et/ou bras
Autres effets indésirables éventuels (Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles))
· infection au niveau de la perfusion.
· abcès à l'endroit de la perfusion.
· diminution du taux de cellules de la coagulation (plaquettes) dans le sang (thrombocytopénie).
· saignement à l'endroit de la perfusion.
· douleurs osseuses.
· éruptions sur la peau avec décoloration ou indurations (éruption maculopapuleuses)
· infection des tissus sous la peau (cellulite).
· l'augmentation du travail du coeur pour pomper le sang peut entraîner essoufflement, fatigue, oedèmes des jambes et de l’abdomen en raison d’une accumulation de liquide, toux persistante.
Effets indésirables supplémentaires associés à la voie d'administration intraveineuse
· inflammation de la veine (thrombophlébite).
· infection bactérienne de la circulation sanguine (bactériémie)* (voir rubrique 3).
· septicémie (infection bactérienne grave du sang).
* Des cas d’infection bactérienne de la circulation sanguine mettant la vie en danger, voire fatals, ont été signalés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas utiliser TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion si vous remarquez une altération du flacon, une décoloration ou d'autres signes de détérioration.
Un flacon de tréprostinil doit être utilisé ou éliminé dans les 30 jours après sa 1 ère ouverture. Pendant une perfusion sous-cutanée continue, le réservoir (seringue) de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion non dilué doit être utilisée dans les 72 heures.
Pendant la perfusion intraveineuse continue avec une pompe portable externe,un seul réservoir (seringue) de tréprostinil dilué doit être utilisé dans les 24 heures.
La solution diluée qui reste doit être éliminée.
Veuillez consulter la rubrique 3 « Comment utiliser TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion? » pour les consignes d'utilisation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion
La substance active est le tréprostinil à raison de 5 mg/mL.
Les autres composants de TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion sont : chlorure de sodium, métacrésol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que TREPROSTINIL TILLOMED 5 mg/mL, solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent de 20 mL fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris foncé de 20 mm avec quatre marques également espacées de 90° et avec un anneau au centre et serti par une capsule de type « flip-off » vert mat de 20 mm.
Les flacons sont emballés dans une boîte.
Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Tillomed Pharma GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
AllemagnE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
MEDIPHA SANTE,
LES FJORDS - IMMEUBLE OSLO,
19 AVENUE DE NORVÈGE,
91140 VILLEBON-SUR-YVETTE
Fabricant
SGS Pharma Magyarorszag Kft.
Derkovits Gyula Utca 53,
Budapest XIX,1193,
HONGRIE
OU
TILLOMED MALTA LIMITED
MALTA LIFE SCIENCES PARK
LS2.01.06 INDUSTRIAL ESTATE
SAN GWANN, SGN 3000
MALTE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{mois AAAA}.
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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