Dernière mise à jour le 01/06/2026
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VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
Fiche info
Résumé des caractéristiques du produit
Notice
remboursable
sur ordonnance uniquement
générique
Date de l'autorisation : 12/07/2016
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques
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Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique ; dérivés triazolés - code ATC : J02AC03
VORICONAZOLE BIOGARAN contient la substance active voriconazole. VORICONAZOLE BIOGARAN est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui provoquent ces infections.
Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :
· une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus spp.) ;
· une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida spp.) chez les patients non neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang) ;
· des infections invasives graves dues à Candida spp. quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique) ;
· des infections fongiques graves dues à Scedosporium spp. ou à Fusarium spp. (deux espèces différentes de champignons).
VORICONAZOLE BIOGARAN est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant engager le pronostic vital.
Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.
Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.
Groupe(s) générique(s)
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Ce médicament appartient au(x) groupe(s) générique(s) suivants :
VORICONAZOLE 200 mg - VFEND 200 mg, comprimé pelliculé (/medicament/affiche/groupe-generique/69742819/1325) Ouvrir la page de détail sur ce groupe générique
Composition en
substances actives
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Comprimé ( Composition pour un comprimé ) > voriconazole 200 mg
Présentations #top
Redirection vers le haut de page > plaquette(s) PVC aluminium de 14 comprimé(s)
Code CIP : 34009 300 567 8 3
Déclaration de commercialisation : 11/09/2018
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 218,89 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 219,91 EUR
Taux de remboursement :65%
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> plaquette(s) PVC aluminium de 28 comprimé(s)
Code CIP : 34009 300 568 0 6
Déclaration de commercialisation : 11/09/2018
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 436,61 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 437,63 EUR
Taux de remboursement :65%
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> plaquette(s) PVC aluminium de 56 comprimé(s)
Code CIP : 34009 300 568 4 4
Déclaration de commercialisation : 11/09/2018
Cette présentation est agréée aux collectivités (/glossaire#agrement-aux-collectivites)
En pharmacie de ville :
Prix hors honoraire de dispensation : 851,31 EUR
Honoraire de dispensation (/glossaire#honoraire-de-dispensation) : 1,02 EUR
Prix honoraire compris : 852,33 EUR
Taux de remboursement :65%
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Service médical rendu (SMR (/glossaire#SMR)) #top
Cliquez ici pour accéder au glossaire sur le SMR Redirection vers le haut de page Ce médicament étant un générique, le SMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Amélioration du service médical rendu (ASMR (/glossaire#asmr)) #top Cliquez ici pour accéder au glossaire sur l'ASMR Redirection vers le haut de page
Ce médicament étant un générique, l'ASMR n'a pas été évalué par la commission de la transparence (CT), il est possible de se référer à la /aux spécialité(s) de référence du groupe générique auquel appartient ce médicament (cliquez ici pour aller à la rubrique des groupes génériques) (#heading-groupe-generique)
Autres informations #top Redirection vers le haut de page
Titulaire de l'autorisation : BIOGARAN
Conditions de prescription et de délivrance : liste I (/glossaire#liste-I-et-II) Aller au glossaire
prescription hospitalière
Statut de l'autorisation : Valide
Type de procédure : Procédure de reconnaissance mutuelle
Code CIS : 6 974 281 9
Sommaire du résumé des caractéristiques du produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT (#1._DENOMINATION_DU_MEDICAMENT)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE (#2._COMPOSITION_QUALITATIVE_ET_QUANTITATIVE)
3. FORME PHARMACEUTIQUE (#3._FORME_PHARMACEUTIQUE)
4. DONNEES CLINIQUES (#4._DONNEES_CLINIQUES)
4.1. Indications thérapeutiques (#4.1._Indications_thérapeutiques)
4.2. Posologie et mode d'administration (#4.2._Posologie_et_mode_d_administration)
4.3. Contre-indications (#4.3._Contre-indications)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (#4.4._Mises_en_garde_spéciales_et_précautions_d_emploi)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions (#4.5._Interactions_avec_d_autres_médicaments_et_autres_formes_d_interactions)
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement (#4.6._Fertilité,_grossesse_et_allaitement)
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (#4.7._Effets_sur_l_aptitude_à_conduire_des_véhicules_et_à_utiliser_des_machines)
4.8. Effets indésirables (#4.8._Effets_indésirables)
4.9. Surdosage (#4.9._Surdosage)
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (#5._PROPRIETES_PHARMACOLOGIQUES)
5.1. Propriétés pharmacodynamiques (#5.1._Propriétés_pharmacodynamiques)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques (#5.2._Propriétés_pharmacocinétiques)
5.3. Données de sécurité préclinique (#5.3._Données_de_sécurité_préclinique)
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES (#6._DONNEES_PHARMACEUTIQUES)
6.1. Liste des excipients (#6.1._Liste_des_excipients)
6.2. Incompatibilités (#6.2._Incompatibilités)
6.3. Durée de conservation (#6.3._Durée_de_conservation)
6.4. Précautions particulières de conservation (#6.4._Précautions_particulières_de_conservation)
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur (#6.5._Nature_et_contenu_de_l_emballage_extérieur)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation (#6.6._Précautions_particulières_d_élimination_et_de_manipulation)
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#7._TITULAIRE_DE_L’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (#8._NUMERO(S)_D’AUTORISATION_DE_MISE_SUR_LE_MARCHE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION (#9._DATE_DE_PREMIERE_AUTORISATION/DE_RENOUVELLEMENT_DE_L’AUTORISATION)
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE (#10._DATE_DE_MISE_A_JOUR_DU_TEXTE)
11. DOSIMETRIE (#11._DOSIMETRIE)
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES (#12._INSTRUCTIONS_POUR_LA_PREPARATION_DES_RADIOPHARMACEUTIQUES)
Résumé des Caractéristiques du Produit
ANSM - Mis à jour le : 19/12/2024
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT #top
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2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE #top
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Voriconazole........................................................................................................................ 200 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 259,76 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE #top
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Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, ovale (environ 16 mm de long x 8 mm de largeur), biconvexe, comportant la mention « V9CN » gravée en creux sur une face et la mention « 200 » gravée en creux sur l'autre face.
4. DONNEES CLINIQUES #top
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4.1. Indications thérapeutiques
Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :
Traitement des aspergilloses invasives.
Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei ) résistant au fluconazole.
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
VORICONAZOLE BIOGARAN doit être principalement administré aux patients atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).
VORICONAZOLE BIOGARAN est aussi disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg et sous forme de poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg. En outre, d'autres marques proposent le voriconazole sous forme de poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/mL.
Traitement
Adultes
Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse soit celle de la forme orale de VORICONAZOLE BIOGARAN, afin d’obtenir, le premier jour, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :
Voie intraveineuse
Voie orale
Patients de 40 kg et plus*
Patients de moins de 40 kg*
Dose de charge (pendant les premières 24 heures)
6 mg/kg toutes les 12 heures
400 mg toutes les 12 heures
200 mg toutes les 12 heures
Dose d’entretien (après les premières 24 heures)
4 mg/kg deux fois par jour
200 mg deux fois par jour
100 mg deux fois par jour
* Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition à long terme au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Adaptation posologique (adultes)
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).
En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci‑dessous.
Enfants (de 2 à La dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car le métabolisme du voriconazole de ces jeunes adolescents est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.
La posologie recommandée est la suivante :
Voie intraveineuse
Voie orale
Dose de charge (pendant les premières 24 heures)
9 mg/kg toutes les 12 heures
Non recommandée
Dose d’entretien (après les premières 24 heures)
8 mg/kg deux fois par jour
9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)
Remarque : selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à Il est recommandé d’instaurer le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.
Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont basées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro‑intestinal supposé limité chez les patients pédiatriques, l'absorption des comprimés peut être différente chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. Il est donc recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)
La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.
Adaptation posologique (enfants [de 2 à Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
L'utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à Prophylaxie chez les adultes et les enfants
La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle‑ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âge respectifs. Voir les tableaux de traitement ci‑dessus.
Durée de la prophylaxie
La sécurité et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.
L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif et à la prophylaxie
Adaptation posologique
Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Adaptations posologiques en cas de co-administration
La phénytoïne peut être co-administrée avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg/kg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L’association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, être évitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L’éfavirenz peut être co-administré avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Insuffisance hépatique
Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients présentant une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).
Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère, et doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Les comprimés pelliculés de VORICONAZOLE BIOGARAN doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide, la quinidine ou l’ivabradine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis ( Hypericum perforatum ) car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre‑indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec le naloxégol, un substrat du CYP3A4, car une augmentation des concentrations plasmatiques de naloxégol peut précipiter les symptômes de sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec le tolvaptan car les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le voriconazole augmentent significativement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec la lurasidone car des augmentations significatives de l’exposition à la lurasidone peuvent entraîner des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax car le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de vénétoclax et d’augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLE BIOGARAN chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir également rubrique 4.8).
Système cardiovasculaire
Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des affections potentiellement pro-arythmogènes, telles que :
· allongement du QTc congénital ou acquis ;
· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque ;
· bradycardie sinusale ;
· présence d’arythmie symptomatique ;
· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains, l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière habituelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).
Toxicité hépatique
Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques graves sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autres facteurs de risques identifiables. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE BIOGARAN. La prise en charge clinique des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice/risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.
En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice/risque du traitement ne justifie sa poursuite.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.
Effets indésirables cutanés graves
· Phototoxicité
Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.
· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de VORICONAZOLE BIOGARAN et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN est poursuivi malgré l’apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VORICONAZOLE BIOGARAN doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde cutané (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).
· Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En cas de rash, le patient doit être étroitement surveillé et VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu si les lésions progressent.
Evénements cortico-surrénaliens
Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l’insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l’inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l’inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole simultanément avec des corticostéroïdes.
Les patients sous traitement à long terme par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés du fait qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes du syndrome de Cushing ou d’une insuffisance cortico-surrénalienne.
Traitement à long terme
Une exposition à long terme au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent donc envisager la nécessité de limiter l’exposition au voriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés comme liés au traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN à long terme (voir rubrique 4.8).
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de VORICONAZOLE BIOGARAN doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables visuels
Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables rénaux
Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies sévères traitées par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatique
Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple, chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique peut être envisagée dans cette situation clinique.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les sujets pédiatriques de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les patients pédiatriques à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à · Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)
La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.
Prophylaxie
En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)
Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Glasdégib (substrat du CYP3A4)
Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d’effectuer fréquemment une surveillance ECG.
Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4)
Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d’effets indésirables. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5).
Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp )
L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.
Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)
L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la C max et de l’ASC t du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substances métabolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous).
Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction médicamenteuse ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. L’administration concomitante est contre‑indiquée lorsqu’il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide et l’ivabradine), (voir ci‑dessous et rubrique 4.3).
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci‑dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du rapport de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous ( ↓ ) ou au‑dessus ( ↑ ) de l’intervalle 80– 125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASC t, ASC t et ASC 0- ∞ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle posologique, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre‑indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
Médicament
[Mécanisme d’interaction]
Interaction
Variations de la moyenne géométrique (%)
Recommandations concernant la coadministration
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine et ivabradine
[substrats du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Carbamazépine et barbituriques d’action longue, notamment (liste non exhaustive) : phénobarbital, méphobarbital
[puissants inducteurs du CYP450]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et les barbituriques d’action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)
[inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Efavirenz 400 mg une fois par jour, co-administré avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour*
Efavirenz 300 mg une fois par jour co- administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour*
Efavirenz C max 38 %
Efavirenz AUC t 44 %
Voriconazole C max ¯ 61 %
Voriconazole AUC t ¯ 77 %
Comparativement à 600 mg d’éfavirenz une fois par jour, Efavirenz C max ↔
Efavirenz AUC t 17 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole C max 23 %
Voriconazole AUC t ¯ 7 %
L’utilisation de doses standard de voriconazole avec des doses d’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le voriconazole peut être co-administré avec l’éfavirenz, si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et si la dose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Alcaloïdes de l’ergot de seigle, notamment (liste non exhaustive) : ergotamine et dihydroergotamine
[substrats du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Flucloxacilline
[inducteur du CYP450]
Une diminution significative des concentrations plasmatiques de voriconazole a été rapportée.
Si l’administration concomitante de voriconazole et de flucloxacilline ne peut pas être évitée, surveiller la perte potentielle d’efficacité du voriconazole (par exemple par un suivi thérapeutique des médicaments) ; une augmentation de la dose de voriconazole peut se révéler nécessaire.
Lurasidone
[substrat du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de la lurasidone.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Naloxégol
[substrat du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques du naloxégol.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Rifabutine
[inducteur puissant du CYP450]
300 mg une fois par jour
300 mg une fois par jour (co-administré avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour)*
300 mg une fois par jour (co-administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Voriconazole C max ¯ 69 %
Voriconazole ASC t ¯ 78 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole C max ¯ 4 %
Voriconazole ASC t ¯ 32 %
Rifabutine C max 195 %
Rifabutine ASC t 331 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole C max 104 %
Voriconazole ASC t 87 %
L’utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Rifampicine (600 mg une fois par jour)
[puissant inducteur du CYP450]
Voriconazole C max ¯ 93 %
Voriconazole ASC t ¯ 96 %
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Ritonavir (inhibiteur de la protéase)
[puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]
Dose élevée (400 mg deux fois par jour)
Dose faible (100 mg deux fois par jour)*
Ritonavir C max and ASC t ↔
Voriconazole C max ¯ 66 %
Voriconazole ASC t ¯ 82 %
Ritonavir C max ¯ 25 %
Ritonavir ASC t ¯ 13 %
Voriconazole C max ¯ 24 %
Voriconazole ASC t ¯ 39 %
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.
Millepertuis
[inducteur du CYP450 ; inducteur de la P-gp]
300 mg trois fois par jour (co-administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)
D’après la publication d’une étude indépendante, Voriconazole ASC 0-¥ ¯ 59 %
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Tolvaptan
[substrat du CYP3A]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques du tolvaptan.
Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
Vénétoclax
[substrat du CYP3A]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de vénétoclax.
L’administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax (voir rubrique 4.3). Une réduction de la dose de vénétoclax est requise, comme indiqué dans les informations de prescription du vénétoclax pour la dose quotidienne stable ; une surveillance étroite des signes de toxicité est recommandée.
Fluconazole (200 mg une fois par jour)
[inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4]
Voriconazole C max 57 %
Voriconazole ASC t 79 %
Fluconazole C max non déterminée
Fluconazole ASC t non déterminée
La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.
Phénytoïne
[substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]
300 mg une fois par jour
300 mg une fois par jour (co-administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Voriconazole C max ¯ 49 %
Voriconazole ASC t ¯ 69 %
Phénytoïne C max 67 %
Phénytoïne ASC t 81 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,
Voriconazole C max 34 %
Voriconazole ASC t 39 %
L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.
La phénytoïne peut être co-administrée avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Létermovir
[inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19]
Voriconazole C max ↓ 39 % Voriconazole ASC 0-12 ↓ 44 % Voriconazole C 12 ↓ 51 %
Si l’administration concomitante de voriconazole et de létermovir ne peut être évitée, la perte d’efficacité du voriconazole doit être surveillée.
Glasdégib
[substrat du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de glasdégib et d’augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc.
Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d’effectuer fréquemment une surveillance ECG (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de la tyrosine kinase, notamment (liste non exhaustive) : axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib
[susbtrats du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4.
Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie des inhibiteurs de la tyrosine kinase est recommandée (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants
Warfarine (30 mg en dose unique, co-administré avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour)
[substrat du CYP2C9]
Autres coumarines orales, notamment (liste non exhaustive) : phenprocoumone, acénocoumarol
[substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]
Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ 2 fois.
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d’augmenter le temps de prothrombine.
Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres tests appropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Ivacaftor
[substrat du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques d’ivacaftor avec un risque d’augmentation des effets indésirables.
Une réduction de la dose d’ivacaftor est recommandée.
Benzodiazépines
[substrats du CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg par voie intraveineuse en dose unique)
Midazolam (7,5 mg par voie orale en dose unique)
Autres benzodiazépines, notamment (liste non exhaustive) : triazolam, alprazolam
D’après la publication d’une étude indépendante, Midazolam ASC0- ¥ 3,7 fois
D’après la publication d’une étude indépendante, Midazolam Cmax 3,8 fois Midazolam ASC0- ¥ 10,3 fois
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des autres benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une action sédative prolongée.
Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée.
Immunosuppresseurs
[substrats du CYP3A4]
Sirolimus (dose unique de 2 mg)
Évérolimus [également substrat de la glycoprotéine P]
Ciclosporine (chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitement chronique de ciclosporine)
Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Sirolimus C max 6,6 fois
Sirolimus ASC 0-¥ 11 fois
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques d’évérolimus.
Ciclosporine C max 13 %
Ciclosporine ASC t 70 %
Tacrolimus C max 117 %
Tacrolimus ASCt 221 %
L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus (voir rubrique 4.4).
Lorsqu’un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Lorsqu’un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà traité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Opiacés d’action longue
[substrats du CYP3A4]
Oxycodone (dose unique de 10 mg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Oxycodone C max 1,7 fois
Oxycodone ASC 0-¥ 3,6 fois
Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple, hydrocodone) doit être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.
Méthadone (32– 100 mg une fois par jour)
[substrat du CYP3A4]
R-méthadone (active) C max 31 %
R-méthadone (active) ASC t 47 %
S-méthadone C max 65 %
S-méthadone ASC t 103 %
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
[substrats du CYP2C9]
Ibuprofène (dose unique de 400 mg)
Diclofénac (dose unique de 50 mg)
S-Ibuprofène C max 20 %
S-Ibuprofène ASC 0-¥ 100 %
Diclofénac C max 114 %
Diclofénac ASC 0-¥ 78 %
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.
Oméprazole (40 mg une fois par jour)*
[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]
Oméprazole C max 116 %
Oméprazole ASC t 280 %
Voriconazole C max 15 %
Voriconazole ASC t 41 %
D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole, ce qui peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée.
Lorsqu’un traitement par voriconazole est instauré chez un patient recevant déjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d’oméprazole.
Contraceptifs oraux*
[substrats du CYP3A4 ; inhibiteur du CYP2C19]
Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour)
Ethinylestradiol C max 36 %
Ethinylestradiol ASC t 61 %
Noréthisterone C max 15 %
Noréthisterone ASC t 53 %
Voriconazole C max 14 %
Voriconazole ASC t 46 %
Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration des contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.
Opiacés d’action rapide
[substrats du CYP3A4]
Alfentanil (dose unique de 20 μ g/kg, administré avec de la naloxone)
Fentanyl (dose unique de 5 m g/kg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Alfentanil ASC 0-¥ 6 fois
D’après la publication d’une étude indépendante,
Fentanyl ASC 0-¥ 1,34 fois
Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 ( par exemple, sufentanil) doit être envisagée.
Une surveillance prolongée et fréquente de l’apparition de dépression respiratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.
Statines (par exemple, lovastatine)
[substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner une rhabdomyolyse.
Si l’administration concomitante de voriconazole avec des statines métabolisées par le CYP3A4 ne peut être évitée, une réduction de la posologie de la statine doit être envisagée.
Sulfonylurées, notamment (liste non exhaustive) : tolbutamide, glipizide, glyburide
[substrats du CYP2C9]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et donc de provoquer une hypoglycémie.
Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.
Alcaloïdes de la pervenche, notamment (liste non exhaustive) : vincristine et vinblastine
[substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche et provoquer une neurotoxicité.
Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit être envisagée.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH, notamment (liste non exhaustive) : saquinavir, amprénavir et nelfinavir*
[substrats et inhibiteurs du CYP3A4]
N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et une adaptation posologique peuvent être nécessaires.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), notamment (liste non exhaustive) : delavirdine, névirapine*
[substrats du CYP3A4, inducteurs ou inhibiteurs du CYP450]
N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et une adaptation posologique peuvent être nécessaires.
Trétinoïne
[substrat du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole peut augmenter les concentrations de trétinoïne et augmenter le risque d’effets indésirables (syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne, hypercalcémie).
Une adaptation posologique de la trétinoïne est recommandée pendant le traitement par le voriconazole et après son arrêt.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour)
[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]
Voriconazole C max 18 %
Voriconazole ASC t 23 %
Aucune adaptation posologique
Digoxine (0,25 mg une fois par jour)
[substrat de la P-gp]
Digoxine C max ↔
Digoxine ASC t ↔
Aucune adaptation posologique
Indinavir (800 mg trois fois par jour)
[inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Indinavir C max ↔
Indinavir ASC t ↔
Voriconazole C max ↔
Voriconazole ASC t ↔
Aucune adaptation posologique
Antibiotiques du groupe des Macrolides
Erythromycine (1 g deux fois par jour)
[inhibiteur du CYP3A4]
Azithromycine (500 mg une fois par jour)
Voriconazole C max et ASC t ↔
Voriconazole C max et ASC t ↔
L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’est pas connu.
Aucune adaptation posologique
Acide mycophénolique (dose unique de 1 g)
[substrat de l’UDP-glucuronyl transférase]
Acide mycophénolique C max ↔
Acide mycophénolique ASCt ↔
Aucune adaptation posologique
Corticostéroïdes
Prednisolone (dose unique de 60 mg)
[substrat du CYP3A4]
Prednisolone C max 11 %
Prednisolone ASC 0-¥ 34 %
Aucune adaptation posologique
Les patients sous traitement à long terme par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.4)
Ranitidine (150 mg deux fois par jour)
[augmente le pH gastrique]
Voriconazole C max et ASC t ↔
Aucune adaptation posologique
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de VORICONAZOLE BIOGARAN chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
VORICONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont nettement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN.
Fertilité
Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été démontrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
VORICONAZOLE BIOGARAN a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ils présentent ces symptômes.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles de la vision, une fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité en fonction de l’âge, de la race ou du sexe.
Tableau listant les effets indésirables
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci‑dessous reprend, par classe de systèmes d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible, et leurs catégories de fréquence, rapportés chez 1 873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques sur le traitement (1 603) et sur la prophylaxie (270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, (³ 1/1 000, (³ 1/10 000, Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
Rare
≥ 1/10 000,
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
sinusite
colite pseudo-membraneuse
Tumeurs bén i gnes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
carcinome épidermoïde cutané (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) *, **
Affections hématologiques et du système lymphatique
agranulocytose 1, pancytopénie, thrombopénie 2, leucopénie, anémie
insuffisance médullaire, lymphadénopathie, éosinophilie
coagulation intravasculaire disséminée
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
réaction anaphylactoïde
Affections endocriniennes
insuffisance cortico‑ surrénalienne, hypothyroïdie
hyperthyroïdie
Troubles du mé tabolisme et de la nutrition
œdème périphérique
hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel
Affections du système nerveux
céphalées
convulsion, s y ncope, tremblements, hypertonie 3, paresthésie, somnolence, sensations vertigineuses
œdème cérébral, encéphalopathie 4, syndrome extrapyramidal 5, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie
encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain - Barré, nystag m us
Affections oculaires
atteintes visuelles 6
hémorragie rétinienne
trouble du nerf optique 7, œdème papillaire 8, crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite
atrophie optique, opacité cornéenne
Affections de l ' oreille et du labyrinthe
hypoacous i e, vertige, acouphènes
Affections cardiaques
arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT à l ' électro-cardiogramme, tachycar d ie supraventriculaire
torsades de pointes, bloc auriculo‑ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal
Affections vasculaires
hypotension, phlébite
thrombophlébite, lymphangite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
détresse respiratoire 9
syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire
Affections gastro‑intestinales
diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées
chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite
péritonite, pancréatite, œdème de la langue, duodénite, gastro‑entérite, glossite
Affections hépatobiliaires
anomalie des tests de la fonction hépatique
ictère, ictère cholestatique, hépatite 10
insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
Affections de la peau et du tissu s o us‑cutané
rash
dermatite exfoliative, alopécie, rash maculo ‑ papuleux, prurit, érythème, phototoxicité**
syndrome de Stevens ‑ Johnson 8, purpura, urticaire, dermatite allergique, rash papuleux, rash maculaire, eczéma
nécrolyse épidermique toxique 8, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) 8, angio‑œdème, kératose actinique*, pseudo‑ porphyrie, érythème polymorphe, psoriasis, érythème pigmenté fixe
lupus érythémateux cutané*, éphélides**, lentigo*
Affections musculo‑ squelettiques et systémiques
dorsalgie
Arthrite, périos t ite*,**
Affections du rein et des voies urinaires
insuffisance rénale aiguë, hématurie
nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fièvre
douleurs thoraciques, œdème facial 11, asthénie, friss ons
réaction au site d'injection, syndrome pseudo-grippal
I n vestigations
augmentation de la créatinine sérique
augmentation de l ' urée sérique, augmentation du taux de cholestérol
* Effets indésirables rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation.
** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède.
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Voir rubrique 4.4.
8 Voir rubrique 4.4.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.
11 Y compris œdème péri‑orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.
Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ont disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’a été observé. Il y a eu des preuves d’atténuation en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ont pas été associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées.
Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.
Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables cutanés sévères ont été observés sous voriconazole, incluant syndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (rare), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).
Le patient qui développe un rash doit être étroitement surveillé et le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été rapportées, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique 4.4).
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par le voriconazole à long terme ; le mécanisme n’a pas été établi (voir rubrique 4.4).
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique portant sur le voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un événement indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et de 25,8 % (73/283) chez les sujets pédiatriques ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et/ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % des sujets dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament à l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée au cours d’essais cliniques menés chez 288 patients pédiatriques âgés de 2 à Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :.
4.9. Surdosage
Au cours des essais cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des patients pédiatriques, qui ont reçu des doses allant jusqu’à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été rapporté.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’organisme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES #top
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5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique ; dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.
Mécanisme d’action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha‑lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha‑méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2 425 ng/mL (intervalle interquartile : 1 193 à 4 380 ng/mL) et de 3 742 ng/mL (intervalle interquartile : 2 027 à 6 302 ng/mL). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les études thérapeutiques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations posologiques n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité et sécurité clinique
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans ) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’ Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp, y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp, y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp, y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp, y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’ Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μ g/mL.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Concentrations critiques
Des échantillons doivent être obtenus pour réaliser une culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d’isoler et d’identifier les micro‑organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti‑infectieux doit être modifié en conséquence.
Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’être humain sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.
Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les concentrations critiques établies par l’EUCAST ( European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ).
Concentrations critiques de l’EUCAST
Espèces de Candida et Aspergillus
Concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)
≤ S (Sensible)
> R (Résistant)
Candida albicans 1
0,06
0,25
Candida dubliniensis 1
0,06
0,25
Candida glabrata
Données insuffisantes (DI)
DI
Candida krusei
DI
DI
Candida parapsilosis 1
0,125
0,25
Candida tropicalis 1
0,125
0,25
Candida guilliermondii 2
DI
DI
Concentrations critiques non liées à l’espèce pour Candida 3
DI
DI
Aspergillus fumigatus 4
1
1
Aspergillus nidulans 4
1
1
Aspergillus flavus
DI 5
DI 5
Aspergillus niger
DI 5
DI 5
Aspergillus terreus
DI 5
DI 5
Concentrations critiques non liées à l’espèce 6
DI
DI
1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la concentration critique Sensible/Intermédiaire (S/I) sont rares, ou pas encore rapportées. L’identification et les tests de sensibilité aux antifongiques sur de tels isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Jusqu’à ce que des preuves soient obtenues concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec une CMI au-dessus de la concentration critique de résistance actuelle, ils doivent être déclarés résistants. Une réponse clinique de 76 % a été obtenue dans les infections causées par les espèces mentionnées ci-dessous lorsque les CMI étaient inférieures ou égales aux seuils épidémiologiques. Par conséquent, les populations de type sauvage de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis et C. tropicalis sont considérées comme sensibles.
2 Les valeurs seuils épidémiologiques de ces espèces sont en général plus élevées que celles pour C. albicans.
3 Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes ne présentant pas de concentrations critiques spécifiques.
4 La zone d’incertitude technique (ZIT) est 2. Signaler comme R avec le commentaire suivant « Dans certaines situations cliniques (formes d’infections non invasives), le voriconazole peut être utilisé à condition qu’une exposition suffisante soit assurée ».
5 Les valeurs seuils épidémiologiques pour ces espèces sont en général une dilution deux fois plus élevée que pour A. fumigatus.
6 Les concentrations critiques non liées à l’espèce n’ont pas été déterminées.
Expérience clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude en ouvert, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant au minimum 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (intervalle : 2– 85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle : 2– 232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le délai jusqu’au décès et le délai jusqu’à l’arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive a été observée chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L’efficacité du voriconazole, par rapport au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies, a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle par un comité indépendant ( Data Review Committee ) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (FT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la FT ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (FT, 2, 6, ou 12 semaines après la FT), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement. Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
Temps d’évaluation
Voriconazole
(N = 248)
Amphotéricine B → fluconazole
(N = 122)
FT
178 (72 %)
88 (72 %)
2 semaines après la FT
125 (50 %)
62 (51 %)
6 semaines après la FT
104 (42 %)
55 (45 %)
12 semaines après la FT
104 (42 %)
51 (42 %)
Infections réfractaires graves à Candida
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité ont étayé les données d’efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été observée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme, y compris Scedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci‑dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des infections fongiques invasives – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI prouvée ou probable
Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative, en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament à l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption > 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament à l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients ont reçu de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères d’évaluation secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Critères d’évaluation de l’étude
Voriconazole
N = 224
Itraconazole
N = 241
Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %
Valeur de P
Succès au Jour 180*
109 (48,7 %)
80 (33,2 %)
16,4 % (7,7 % ; 25,1 %)**
0,0002**
Succès au Jour 100
121 (54,0 %)
96 (39,8 %)
15,4 % (6,6 % ; 24,2 %)**
0,0006**
Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours
120 (53,6 %)
94 (39,0 %)
14,6 % (5,6 % ; 23,5 %)
0,0015
Survie au Jour 180
184 (82,1 %)
197 (81,7 %)
0,4 % (-6,6 % ; 7,4 %)
0,9107
IFI prouvée ou probable développée jusqu’au Jour 180
3 (1,3 %)
5 (2,1 %)
-0,7 % (-3,1 % ; 1,6 %)
0,5390
IFI prouvée ou probable développée jusqu’au Jour 100
2 (0,9 %)
4 (1,7 %)
-0,8 % (-2,8 % ; 1,3 %)
0,4589
IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l’étude
0
3 (1,2 %)
-1,2 % (-2,6 % ; 0,2 %)
0,0813
* Critère d’évaluation principal de l’étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs de p obtenues après ajustement pour la randomisation
Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère d’évaluation principal de l’étude, c’est-à-dire le succès de la prophylaxie au Jour 180, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM
Critères d’évaluation de l’étude
Voriconazole
(N = 98)
Itraconazole
(N = 109)
Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %
Taux d’IFI apparues – Jour 180
1 (1,0 %)
2 (1,8 %)
-0,8 % (-4,0 % ; 2,4 %) **
Succès au Jour 180*
55 (56,1 %)
45 (41,3 %)
14,7 % (1,7 % ; 27,7 %)***
* Critère d’évaluation principal de l’étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation
Conditionnement myéloablatif
Critères de l’étude
Voriconazole
(N = 125)
Itraconazole
(N = 143)
Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %
Taux d’IFI apparues – Jour 180
2 (1,6 %)
3 (2,1 %)
-0,5 % (-3,7 % ; 2,7 %) **
Succès au Jour 180*
70 (56,0 %)
53 (37,1 %)
20,1 % (8,5 % ; 31,7 %)***
* Critère principal de l’étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenu après ajustement pour la randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI prouvée ou probable
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’une étude multicentrique, non comparative, en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament à l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au Jour 180 et de 70,0 % (28/40) à 1 an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur initiale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 ms et de 7,0 ms après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a présenté d’allongement du QTc ³ 60 ms par rapport à la valeur initiale et aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 ms pouvant être cliniquement significative.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de patients. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour multiplie l’exposition (ASC t) par 2,5.
La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV.
Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des sujets.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la C max et l’ASC t de 34 % et 24 %, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.
Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter‑individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 jouait un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents avaient, en moyenne, une exposition (ASC t) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio‑marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.
Elimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C max et l’ASC t de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (³ 65 ans) aucune différence significative de la C max et de l’ASC t n’a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de sécurité et les concentrations plasmatiques observés chez les hommes et les femmes étaient similaires. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
Personnes âgées
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets masculins sains, la C max et l’ASC t des hommes âgés (³ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C max et d’ASC t n’a été observée chez les sujets féminins sains que ces femmes soient âgées (³ 65 ans) ou jeunes (18 à 45 ans).
Dans les études thérapeutiques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été observée. Le profil de sécurité était similaire chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASC t ) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les patients pédiatriques qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par rapport aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 60 mL/min) à sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose orale unique (200 mg) de voriconazole à des patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’altération de la fonction hépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASC t était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujets présentant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité est survenue lors d’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’être humain, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’être humain.
Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole était tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l’être humain aux doses thérapeutiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES #top
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6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone K 29-32, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en PVC/Alu en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100 comprimés ; dose unitaire de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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BIOGARAN
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE #top
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· 34009 300 567 5 2 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 567 7 6 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 567 8 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 567 9 0 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 568 0 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 568 13 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 568 3 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 568 4 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 300 568 5 1 : 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 550 201 1 0 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 550 201 2 7 : 100 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE #top
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[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE #top
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Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES #top
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Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Sommaire de la notice
Dénomination du médicament (#Dénomination_du_médicament)
Encadré (#Encadré)
Que contient cette notice ? (#Que_contient_cette_notice_?)
1. QU’EST-CE QUE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? (#1._QU_EST-CE_QUE_VORICONAZOLE_BIOGARAN_200_mg,_comprimé_pelliculé_ET_DANS_QUELS_CAS_EST-IL_UTILISE_?)
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ? (#2._QUELLES_SONT_LES_INFORMATIONS_A_CONNAITRE_AVANT_DE_PRENDRE_VORICONAZOLE_BIOGARAN_200_mg,_comprimé_pelliculé_?)
3. COMMENT PRENDRE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ? (#3._COMMENT_PRENDRE_VORICONAZOLE_BIOGARAN_200_mg,_comprimé_pelliculé_?)
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? (#4._QUELS_SONT_LES_EFFETS_INDESIRABLES_EVENTUELS_?)
5. COMMENT CONSERVER VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ? (#5._COMMENT_CONSERVER_VORICONAZOLE_BIOGARAN_200_mg,_comprimé_pelliculé_?)
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS (#6._CONTENU_DE_L_EMBALLAGE_ET_AUTRES_INFORMATIONS)
Notice patient
ANSM - Mis à jour le : 19/12/2024
Dénomination du médicament
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VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
Voriconazole
Encadré
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
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1. Qu'est-ce que VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé ?
3. Comment prendre VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
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Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique ; dérivés triazolés - code ATC : J02AC03
VORICONAZOLE BIOGARAN contient la substance active voriconazole. VORICONAZOLE BIOGARAN est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui provoquent ces infections.
Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :
· une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus spp.) ;
· une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida spp.) chez les patients non neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang) ;
· des infections invasives graves dues à Candida spp. quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique) ;
· des infections fongiques graves dues à Scedosporium spp. ou à Fusarium spp. (deux espèces différentes de champignons).
VORICONAZOLE BIOGARAN est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant engager le pronostic vital.
Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.
Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?
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Ne prenez jamais VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg comprimé pelliculé
· si vous êtes allergique au voriconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
Il est extrêmement important d'avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.
Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN :
· terfénadine (utilisée pour traiter l’allergie) ;
· astémizole (utilisé pour traiter l’allergie) ;
· cisapride (utilisé pour les problèmes d’estomac) ;
· pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales) ;
· quinidine (utilisée pour les battements de cœur irréguliers) ;
· ivabradine (utilisée pour les symptômes d’insuffisance cardiaque chronique) ;
· rifampicine (utilisée pour le traitement de la tuberculose) ;
· éfavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour ;
· carbamazépine (utilisée pour le traitement des convulsions ) ;
· phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les convulsions ) ;
· alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine ; utilisés pour le traitement de la migraine) ;
· sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe) ;
· ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour ;
· millepertuis ( Hypericum perforatum ) (préparations à base de plantes) ;
· naloxégol (utilisé pour traiter la constipation spécifiquement provoquée par des médicaments pour traiter la douleur appelés opioïdes, [par exemple, morphine, oxycodone, fentanyl, tramadol, codéine]) ;
· tolvaptan (utilisé pour traiter l’hyponatrémie [faible taux de sodium dans votre sang] ou pour ralentir le déclin de la fonction rénale chez les patients présentant une polykystose rénale) ;
· lurasidone (utilisée pour traiter la dépression) ;
· vénétoclax (utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique LLC).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre VORICONAZOLE BIOGARAN si :
· vous avez déjà eu une réaction allergique à d’autres médicaments azolés ;
· vous souffrez ou avez souffert d’une maladie du foie. Si vous souffrez d’une maladie du foie, le médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible de VORICONAZOLE BIOGARAN. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN en pratiquant des analyses de sang ;
· vous avez une cardiomyopathie, des battements de cœur irréguliers, un rythme du cœur ralenti ou une anomalie détectée à l’électrocardiogramme (ECG), appelée « syndrome du QTc long ».
Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil et d’utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Cela peut être aggravé par d’autres médicaments qui sensibilisent la peau à la lumière du soleil, comme le méthotrexate. Ces précautions s’appliquent également aux enfants.
Pendant votre traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN :
· informez immédiatement votre médecin si vous présentez
o un coup de soleil ;
o une éruption cutanée sévère ou des cloques ;
o des douleurs osseuses.
Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à un dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu’il est important de vous revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l’utilisation de VORICONAZOLE BIOGARAN sur une longue durée.
Si vous présentez des signes d’« insuffisance cortico-surrénalienne », c’est-à-dire si les glandes surrénales ne produisent pas des quantités suffisantes de certaines hormones stéroïdiennes telles que le cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : fatigue chronique ou de longue durée, faiblesse musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales, informez-en votre médecin.
Si vous présentez des signes du « syndrome de Cushing », où l’organisme produit trop de cortisol, une hormone pouvant entraîner des symptômes tels que : prise de poids, bosse graisseuse entre les épaules, un visage arrondi, assombrissement de la peau du ventre, des cuisses, des seins et des bras, amincissement de la peau, propension aux ecchymoses, un taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), pilosité excessive, transpiration excessive, veuillez en informer votre médecin.
Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins au moyen d’analyses de sang.
Enfants et adolescents
VORICONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.
Certains médicaments pris en même temps que VORICONAZOLE BIOGARAN peuvent modifier l'action de VORICONAZOLE BIOGARAN ou VORICONAZOLE BIOGARAN peut affecter la manière dont ils agissent.
Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant, car un traitement simultané avec VORICONAZOLE BIOGARAN doit être évité, dans la mesure du possible :
· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.
· Glasdégib (utilisé pour le traitement du cancer) – si vous devez prendre ces deux médicaments, votre médecin devra surveiller fréquemment votre rythme cardiaque.
Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec VORICONAZOLE BIOGARAN doit être évité dans la mesure du possible. Une adaptation de la posologie de voriconazole peut être nécessaire :
· Rifabutine (utilisée pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité (e) par la rifabutine, votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés.
· Phénytoïne (utilisée pour le traitement de l’épilepsie). Si vous êtes déjà traité (e) par la phénytoïne, votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN et votre dose pourra être adaptée.
Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car une adaptation de la posologie ou une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou VORICONAZOLE BIOGARAN ont toujours l’effet recherché :
· Warfarine et autres anticoagulants (par exemple, phenprocoumone, acénocoumarol, utilisés pour ralentir la coagulation du sang)
· Ciclosporine (utilisée chez les patients ayant reçu une greffe)
· Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
· Sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisées chez les diabétiques)
· Statines (par exemple, atorvastatine, simvastatine) (utilisées pour faire baisser le taux de cholestérol)
· Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam) (utilisées pour traiter les insomnies sévères et le stress)
· Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)
· Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément VORICONAZOLE BIOGARAN et des contraceptifs oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)
· Alcaloïdes de la pervenche (par exemple, vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du cancer)
· Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (utilisés pour le traitement du cancer)
· Trétinoïne (utilisée pour le traitement de la leucémie)
· Indinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH)
· Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple, éfavirenz, delavirdine, névirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'éfavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps que VORICONAZOLE BIOGARAN)
· Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l’héroïne)
· Alfentanil et fentanyl et autres opiacés d’action rapide tels que sufentanil (antidouleurs utilisés lors d'interventions chirurgicales)
· Oxycodone et autres opiacés d’action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées à sévères )
· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple, ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des douleurs et de l’inflammation)
· Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)
· Evérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés)
· Létermovir (utilisé pour prévenir la maladie à cytomégalovirus [CMV] après une greffe de moelle osseuse)
· Ivacaftor : utilisé pour traiter la mucoviscidose
· Flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes)
VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons
Sans objet.
Grossesse et allaitement
VORICONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf en cas d’avis contraire de votre médecin. Les femmes susceptibles d’avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous devenez enceinte au cours d’un traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
VORICONAZOLE BIOGARAN peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la lumière. Si c’est le cas, ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outil ou machine. Contactez votre médecin si vous constatez ce type de réaction.
VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez‑le avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3. COMMENT PRENDRE VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?
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Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d’infection dont vous souffrez.
La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :
Comprimés
Patients de 40 kg et plus
Patients de moins de 40 kg
Dose pendant les premières 24 heures
(Dose de charge)
400 mg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures
200 mg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures
Dose après les premières 24 heures
(Dose d’entretien)
200 mg deux fois par jour
100 mg deux fois par jour
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter la dose quotidienne à 300 mg/kg deux fois par jour.
Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :
C omprimés
Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg
Adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant 50 kg ou plus ; et tous les adolescents de plus de 14 ans
Dose pendant les premières 24 heures
(Dose de charge)
Votre traitement commencera par une perfusion
400 mg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures
Dose après les premières 24 heures
(Dose d’entretien)
9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)
200 mg deux fois par jour
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne.
· Les comprimés ne doivent être administrés que si l’enfant est capable de les avaler.
Prenez votre comprimé au moins une heure avant ou une heure après un repas. Avalez le comprimé entier, avec de l’eau.
Si vous ou votre enfant prenez VORICONAZOLE BIOGARAN en prévention d’infections fongiques, votre médecin pourra arrêter VORICONAZOLE BIOGARAN si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au traitement.
Si vous avez pris plus de VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû
Si vous prenez plus de comprimés que la quantité prescrite (ou si quelqu’un prend vos comprimés), vous devez consulter un médecin immédiatement ou vous rendre au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Emportez votre boîte de VORICONAZOLE BIOGARAN. Vous pouvez ressentir une intolérance anormale à la lumière qui résulterait de la prise plus importante que prévu de VORICONAZOLE BIOGARAN.
Si vous oubliez de prendre VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
Il est important de prendre vos comprimés de VORICONAZOLE BIOGARAN régulièrement, à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
Il est démontré que le fait de prendre votre médicament à heure fixe peut en augmenter fortement l’efficacité. C’est pourquoi il est important de continuer à prendre VORICONAZOLE BIOGARAN correctement, comme indiqué plus haut, à moins que votre médecin ne vous dise d’arrêter le traitement.
Continuez à prendre VORICONAZOLE BIOGARAN jusqu’à ce que votre médecin vous dise de l’arrêter. N’interrompez pas le traitement trop tôt car votre infection pourrait ne pas être guérie. Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou dont l’infection est grave peuvent avoir besoin d’un traitement à long terme afin d’empêcher le retour de l’infection.
Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par VORICONAZOLE BIOGARAN, vous ne devriez pas ressentir d'effet particulier.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
S’il s’en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être graves et nécessiter une surveillance médicale.
Effets indésirables graves – arrêtez de prendre VORICONAZOLE BIOGARAN et consultez un médecin immédiatement
· Eruption cutanée
· Jaunisse ; modifications des tests sanguins de la fonction hépatique
· Pancréatite
Autres effets indésirables
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
· Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d'étincelles, aura visuelle, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, perte d'une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux )
· Fièvre
· Eruption cutanée
· Nausées, vomissements, diarrhée
· Maux de tête
· Gonflement des extrémités
· Douleurs à l’estomac
· Difficultés pour respirer
· Elévation des enzymes hépatiques
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
· Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse
· Diminution, y compris sévère, de certains types de globules rouges (parfois d'origine immunitaire) et/ou blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang
· Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang
· Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations
· Crises d’épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses
· Saignement dans les yeux
· Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de cœur très rapides ou très lents, évanouissement
· Pression artérielle basse, inflammation d’une veine ( pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)
· Difficulté aiguë pour respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
· Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
· Jaunisse, inflammation et lésion du foie
· Eruptions cutanées pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes, rougeur de la peau
· Démangeaisons
· Chute de cheveux
· Mal de dos
· Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale
· Coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil
· Cancer de la peau
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
· Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro‑intestinal, inflammation du tractus gastro‑intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d’antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques
· Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l’abdomen et recouvre les organes abdominaux
· Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse, augmentation du nombre d’éosinophiles
· Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde insuffisamment active
· Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds
· Problèmes d’équilibre ou de coordination
· Œdème cérébral
· Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements anormaux des yeux, lésion du nerf optique entraînant un handicap visuel, gonflement de la papille optique
· Diminution de la sensibilité au toucher
· Sensations anormales du goût
· Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertige
· Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue
· Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
· Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)
· Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins
· Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d'impulsions électriques erratiques
· Electrocardiogramme (ECG) anormal
· Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d’urée dans le sang
· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche et engageant le pronostic vital, inflammation de la peau, urticaire, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre de plaquettes, eczéma
· Réaction au site de perfusion
· Réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée
· Inflammation du tissu entourant les os
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
· Glande thyroïde trop active
· Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d’une maladie hépatique
· Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements involontaires des yeux
· Photosensibilité bulleuse
· Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique
· Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (engageant parfois le pronostic vital)
· Réaction allergique engageant le pronostic vital
· Troubles de la coagulation sanguine
· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (œdème) du derme, du tissu sous‑cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la peau engageant le pronostic vital et entraînant le décollement de grandes parties de l'épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus profondes
· Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d’excroissances ou de « cornes »
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Taches de rousseurs et taches pigmentées
Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à votre médecin :
· Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d’anneau qui peuvent être un symptôme d’une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané
Comme VORICONAZOLE BIOGARAN peut affecter le foie et les reins, votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins au moyen d’analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si vous avez des douleurs à l'estomac ou si l’aspect de vos selles a changé.
Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par VORICONAZOLE BIOGARAN à long terme.
Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil ont été plus fréquemment observés chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider qu’il est important pour vous ou votre enfant d’être suivi régulièrement. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.
Si l’un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez‑en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé ?
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
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Ce que contient VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé
· La substance active est :
Voriconazole........................................................................................................................ 200 mg
Pour un comprimé pelliculé.
· Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone K 29-32 et stéarate de magnésium (qui constituent le noyau du comprimé) et hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté et triacétine (pelliculage du comprimé).
Qu’est-ce que VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur
VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, biconvexes, comportant la mention « V9CN » gravée en creux sur une face et la mention « 200 » gravée en creux sur l'autre face.
VORICONAZOLE BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé est disponible en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100 comprimés sous plaquettes ; dose unitaire de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
BIOGARAN
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
BIOGARAN
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
Fabricant
SYNTHON BV
MICROWEG 22
6545CM NIJMEGEN
PAYS-BAS
ET
SYNTHON HISPANIA, S.L.
C/CASTELLÓ 1
POL. LAS SALINAS
08830 SANT BOI DE LLOBREGAT (BARCELONE)
ESPAGNE
ET
ADAMED PHARMA S.A.
PIEŃKÓW, UL. M. ADAMKIEWICZA 6A
05-152 CZOSNÓW
POLOGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
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